Encéphalopathies spongiformes transmissibles humaines (EST) - Maladies à prions

Les encéphalopathies spongiformes transmissibles humaines (EST) ou maladies à prions sont des pathologies neurodégénératives du système nerveux central pouvant être sporadiques, génétiques et/ ou transmissibles. Elles se caractérisent histologiquement par une destruction neuronale, une spongiose, une gliose, une absence de réaction inflammatoire et une accumulation de protéine PrPsc.

Leur étiologie est toujours inconnue et leur physiopathologie en débat (hypothèse du prion). Elles sont rares, d'incubation longue et malheureusement incurables, d'évolution toujours fatale sans rémission.

L'essentiel de la démarche clinique doit consister à écarter les diagnostics différentiels potentiellement curables (une revue de 1000 cas de 2011 a démontré sur base autopsique que 50% des diagnostics posés d'EST étaient erronés et que 25% des cas relevaient d'une étiologie potentiellement curable, principalement d'une infection).

Critères diagnostiques

A noter qu'au vu de la rareté de ces pathologies et de leur caractère incurable, ces critères ont été conçus à des visées épidémiologiques... leur valeur en pratique clinique est donc sujette à caution.

EST SPORADIQUES (UCSF 2007 – WHO 1998)
I		Démence rapidement progressive
II	A	Myoclonies
	B	Anomalies visuelles ou cérébelleuses
	C	Syndrome pyramidal ou extrapyramidal
	D	Mutisme akinétique
III	A	Electro-encéphalogramme typique (complexes d'ondes périodiques)
	B	PR 14-3-3 positive dans le liquide céphalo-rachidien d'un patient évoluant depuis moins de 2 ans
	C	IRM cérébrale positive (hyperintensités sous-corticales ou des rubans corticaux en diffusion)
IV		Absence de diagnostic alternatif aux examens de routine
Définie		Confirmation neuropathologique ou immunocytochimique ou Western Blot
Probable (UCSF)		I + 2 critères de II + 1 critère de III + IV
Probable (WHO)		I + 2 critères de II + III A ou III B + IV
Possible		I + 2 critères de II + IV + durée de la maladie inférieure à 2 ans

 

vMCJ (UK DoH 2003)
I	A	Trouble neuropsychiatrique progressif
	B	Durée supérieure à 6 mois
	C	Absence d'autre étiologie suggérée par les examens de routine
	D	Absence de notion d'exposition à une source iatrogène potentielle
	E	Absence d'argument pour une forme familiale d'EST
II	A	Symptômes psychiatriques précoces
	B	Symptômes sensitifs douloureux persistants
	C	Ataxie
	D	Myoclonies ou chorée ou dystonie
	E	Démence
III	A	Absence d'anomalie électro-encéphalographique typique d'EST sporadique
	B	Signal hyperintense thalamique postérieur bilatéral à une IRM cérébrale
IV		Biopsie amygdalienne positive
Définie		I A + confirmation neuropathologique de vMCJ
Probable		I + 4 critères de II + III
Probable		I + IV
Possible		I + 4 critères de II + III A

 

EST IATROGENES (WHO 1998)
Facteurs iatrogènes reconnus	Traitement par hormone de croissance hypophysaire humaine
	Greffe de cornée ou de dure-mère d'un donneur atteint d'une EST définie ou probable
	Exposition à des instruments de neurochirurgie utilisés préalablement sur un patient atteint d'une EST définie ou probable
Définie	EST définie + 1 facteur iatrogène reconnu
Probable	Syndrome cérébelleux prédominant progressif + traitement par hormone hypophysaire
Probable	EST probable + 1 facteur iatrogène reconnu

 

EST GENETIQUES (WHO 1998)
Définie	EST définie + EST définie ou probable chez 1 apparenté du 1er degré OU mutation pathogène PRNP
Probable	Trouble neuropsychiatrique progressif + EST définie ou probable chez un apparenté du 1er degré OU mutation pathogène PRNP

Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel initial se confond généralement avec celui d'un syndrome démentiel rapidement progressif à sub-aigu... ce qui est très large (et donc à restreindre impérativement par la présence des autres signes cliniques) :

Vasculaires	Thrombose veineuse cérébrale, sidérose du système nerveux central
Infectieuses	Encéphalites virales (herpétique !)
	Démence HIV
	Leuco-encéphalite multifocale progressive (LEMP)
	Panencéphalite sclérosante subaiguë
	Infections fongiques (immunodéprimés !)
	Syphilis
	Maladie de Lyme
	Amibiose cérébrale
	Maladie de Whipple
Toxico-Métaboliques	Endocrinopathies thyroïdiennes, parathyroïdiennes, surrénaliennes
	Troubles ioniques
	Carences en vitamines (B1, B3, B6, folates)
	Encéphalopathie urémique ou hépatique
	Porphyrie
	Intoxications au Bismuth, lithium, plomb, mercure, arsenic
Auto-immunes	Encéphalopathie de Hashimoto
	Encéphalite limbique paranéoplasique
	Encéphalite auto-immune non paranéoplasique (ex : anticorps anti-VGKC)
	Neurolupus
	Vasculites du système nerveux central
	Sarcoïdose
Néoplasiques	Métastatases cérébrales
	Lymphome cérébral
	Lymphome intravasculaire
	Granulomatose lymphoïde
	Gliomatose cérébrale
	Syndromes paranéoplasiques non auto-immuns
Iatrogènes	Neuroleptiques, benzodiazépines, cholinergiques, antidépresseurs, anti-hypertenseurs, stéroïdes, anti-arythmiques, antidiabétiques, antibiotiques, chimiothérapies passant la barrière hémato-méningée, radiothérapie panencéphalique,…
Neurodégénératives	Alzheimer
	Démence à corps de Lewy
	Démences fronto-temporales
	Démences cortico-basales
	Paralysie supranucléaire progressive
Divers	Maladies mitochondriales
	Hydrocéphalie chronique de l'adulte

Eléments de physiopathologie

L'agent n'est pas certain → on parle d'ATNC ("agent transmissible non conventionnel"). Mais dans tous les cas, une forme anormale de la protéine prion cellulaire, naturellement présente, s'accumule sous forme de prion "scrapie" ou "résistante", PrPres. Que sait-on (ou croit-on savoir) aujourd'hui ?

Souches d'ATNC

Elles se caractérisent par l'induction d'une maladie dont les caractéristiques sont reproductibles chez des animaux ayant un même fond génétique pour une même dose infectante : temps d'incubation déterminé, profil lésionnel caractéristique. D'autres caractéristiques peuvent varier selon la souche : résistance aux protocoles de décontamination, diffusion de l'infectuosité dans l'organisme, capacité à franchir la barrière d'espèces.  Plus d'une vingtaine de souches ont été isolées à partir d'EST naturelles.

Incubation

Sa durée varie selon : la souche utilisée, la voie d'inoculation (rapidité voie intracérébrale > IV > intrapéritonéale > SC > intragastrique), la dose infectante, le génotype de l'hôte (polymorphismes du gène PrP).

Barrière d'espèce

La barrière inter-espèces se traduit par un temps d'incubation plus long et un plus faible nombre de malades, voir par une absence de maladie. Cette barrière est cependant levée lors de l'introduction par transgénèse dans le génome de l'hôte de la séquence de la PrP de l'espèce du donneur.

Distribution de l'infectiosité

Infection par voie périphérique (la voie la plus utilisée étant intra-péritonéale) → diffusion au système réticulo-endothélial (rate (ou système lymphoïde digestif en cas d'inoculation PO) → ganglions lymphatiques et mésentériques, amygdales, thymus) → système nerveux autonome → moelle thoracique → reste du système nerveux central (détectable dans le cerveau à partir de la seconde moitié de la durée d'incubation, possible uniquement si les cellules expriment la PrP). L'infectiosité atteint un plateau périphérique après 30 à 50 jours alors qu'elle est exponentielle jusqu'au décès dans le système nerveux central. La splénectomie entraîne une importante augmentation du temps d'incubation. Résistance partielle des souris dénuées de lymphocytes B fonctionnels ou dont le récepteur au TNF alpha des cellules folliculaires dendritiques est neutralisé. Hypothèse que les cellules dendritiques soient une cible importante de la réplication périphérique.

Infection par voie intracérébrale → dissémination exponentielle dans le système nerveux central, dépendante de l'expression de la PrP par les cellules + diffusion aux organes lymphoïdes (résidu d'inoculum passé dans la circulation ?).

La PrP

Son gène est localisé sur le bras court du chromosome 20 chez l'homme, est très conservé au cours de l'évolution et présent chez tous les mammifères et certains autres animaux. L'ARNm est exprimé principalement dans les neurones (résultats contradictoires mais localisation préférentielle probable dans les boutons présynaptiques), mais est retrouvé dans toutes les cellules du système nerveux central et certaines cellules des organes périphériques. Les mécanismes de cette expression ne sont pas connus.

Constituée de 253 acides aminés, poids moléculaire de 33 à 35 kDa. Domaine N-terminal pouvant chélater le cuivre, clivable par la protéinase K. Domaine C-terminal capable de s'ancrer à la face externe de la membrane cytoplasmique dans des zones riches en cholestérol. Taux élevé d'hélices alpha (43%) et faible de feuillets béta (3%). Structure tertiaire globulaire.

Maturation dans le réticulum et le Golgi → translocation → rejoint la face externe de la membrane cytoplasmique via les vésicules golgiennes → demi-vie de 3 à 6 heures → dégradation par lysosomes.

Le rôle physiologique de la PrP n'est pas connu (rôle dans la signalisation cellulaire ? dans la neuroprotection ?). Expériences d'invalidation sur souris → perturbations du rythme circadien et sensibilité accrue à l'épilepsie provoquée sans autres anomalie.

Le rôle de la PrP de l'hôte au cours des EST a été démontré :

• Susceptibilité individuelle : les souris dont le gène PRNP a été invalidé ne sont pas susceptibles aux ATNC. En outre, certains polymorphismes influent sur la susceptibilité individuelle et la durée d'incubation.
• Niveau d'expression et durée de l'incubation : souris homozygotes PrP ont une durée d'incubation plus longue que les hétérozygotes. Souris transgéniques dont le niveau d'expression a été multiplié par 7 ont une durée d'incubation plus courte.
• Barrière d'espèce : l'introduction au sein du génome murin d'une PrP de hamster permet l'infection des souris non seulement par des souches murines (par leur PrP native) mais aussi par des souches de hamster. L'introduction de PrP humaine ne donne les même résultats que si la PrP native est supprimée (présence de cofacteurs associés spécifiques d'espèce encore non déterminés ? – protéine X)

La PrPres et la nature de l'ATNC

Les techniques conventionnelles de stérilisation ne diminuent pas l'infectiosité des échantillons à des normes compatibles avec la sécurité hospitalière. Ex : les ATNC sont 1000 x plus résistants aux radiations ionisantes que les plus résistants des agents microbiologiques connus.

Malgré des titres infectieux élevés, aucune structure compatible avec une particule virale ou un acide nucléique n'a pu être mise en évidence.

Des protocoles de purification de l'ATNC associant une protéolyse limitée, des étapes d'extraction par détergents, des centrifugations différentielles et des sédimentations sur gradient de sucrose → isolement d'une protéine hydrophobe de 27 à 30 kDa, insoluble dans les détergents et partiellement résistante aux protéases → appelée PrPres (Protease resistant Protein, synthétisée), seul composant retrouvé de façon reproductible dans les fractions infectieuses, de façon proportionnelle à l'infectiosité (une unité infectieuse comprendrait de 10^4 à 10^5 PrPsc). La PrPsc apparaît en microscopie électronique sous forme de structures fibrillaires (scrapie associated fibrills, retrouvée dans les lésions).

La PrPres et la PrP ont la même structure primaire. Leurs structures secondaires sont par contre très différentes : la PrPres contient 30% d'hélices alpha et 45% de feuillets beta. Aucune structure tertiaire de la PrPres n'a pu être obtenue (agrégabilité et insolubilité dans les détergents). Différentes théories existent quant à l'initiation du processus de conversion : formation d'une hélice beta, conformation en feuillets beta de la portion N-terminale normalement non structurée, repliement incorrect d'hélices alpha en feuillets beta,…

Le lieu de synthèse de la PrPsc n'est pas connu. Lors d'une infection, 95% des PrP membranaires sont recyclées et 5% échappent à la dégradation et sont converties en PrPsc. Le lieu de la transconformation n'est pas connu. L'exposition à la surface membranaire semble essentielle : la déprivation en cholestérol ou l'insertion d'un ancrage transmembranaire artificiel inhibe la conversion. L'accumulation de PrPsc est post-transcriptionnelle : l'accumulation exponentielle ne s'accompagne pas d'une augmentation correspondante des ARNm.

Hypothèse du prion

1967 : 1^ère hypothèse de la nature exclusivement protéique des ATNC → 1982 : hypothèse d'un agent protéique dénué d'acide nucléique (prion = protéinaceaous infectious particule) qui serait la PrPsc qui serait capable de lier la PrP et de la transconformer en PrPsc. Trois modèles principaux de conversion :

• Modèle de nucléation-polymérisation : transconformation réversible en PrPsc monomérique, moins stable que la PrP → aggrégation de PrPsc avec stabilisation → liaison à des PrP qui y seraient converties en PrPsc de façon irréversible vs des PrPsc qui y seraient stabilisées → dissociation de l'aggrégat en plusieurs fractions lorsqu'il atteint une masse critique
• Modèle de polymérisation assisté par une amorce : la PrPsc serait plus stable que la PrP mais cinétiquement inaccesible. Il existerait un intermédiaire conformationnel thermodynamiquement équidistant entre PrPsc et PrP : PrP*. La transconformation de PrP en PrP* serait rendue possible par une protéine x catalysatrice. La PrP* serait convertie en PrPsc par une interaction entre PrP* et PrPsc.
• Modèle d'auto-catalysation : la PrP formerait un hétérodimère avec une PrPsc exogène qui contiendrait les informations nécessaires de transconformation → formation d'un homodimère PrPsc-PrPsc → alimente le cycle + formation d'agrégats

Cette hypothèse devrait être confirmée par la production de PrPres à partir de PrP. La seule démonstration expérimentale jusqu'ici est que la conversion de la PrP en PrPres est PrPres dépendante.

Eléments plaidant contre cette hypothèse :

• Développement d'EST sans PrPsc détectable (limite technique de détection ? intermédiaire de conformation sensible aux protéases ?)
• Multiplicité des souches de prions identifiées.
• Identification de tissus riches en PrPsc… sans infectiosité.

→ hypothèse d'un polymorphisme de PRNP qui influerait sur l'infectiosité, l'incubation, la clinique,…

Notions d'anatomopathologie

Dès la neuro-invasion par les ATNC → accumulation de PrPsc, pathognomonique, avec lésions histopathologiques limitées au système nerveux central et consistant en :

• Spongiose = lésion la plus fréquente et la plus spécifique = formation de cavités (vacuolisation jusqu'à 50 um) dans le neuropile aux dépens des corps neuronaux et de leurs prolongements. Touche le cortex cérébral et cérébelleux et les noyaux gris centraux. A noter que des lésions de spongioses focales peuvent être observées dans la démence à corps de Lewy, superficielles dans Alzheimer ou Pick et, de façon générale, lors de toute perte neuronale intense, d'œdème cérébral ou d'anoxie-ischémie.
• Gliose astrocytaire accompagnée d'une activation microgliale → surexpression de la GFAP, ++ dans la substance grise ou à proximité des plaques amyloïdes.
• Mort neuronale : constante mais d'intensité variable. Phénomène probablement apoptotique au vu de l'absence d'inflammation ou d'infiltration lymphocytaire.
• Présence inconstante de plaques de dépôts extracellulaires amyloïdes (biréfringence après coloration au rouge Congo, insolubilité, aspect fibrillaire à la microscopie électronique) : majoritairement constituées de PrPsc organisés en fibrilles. Aspect parfois typique de certaines EST. Présence également d'une accumulation d'héparanes sulfates, de protéoglycanes,… on y retrouve également des cellules microgliales.

L'hypothèse de la neurotoxicité de la PrPsc a été posée. Des expériences de greffe de tissus nerveux à des tissus dont le gène PrP avait été invalidé ont démontré que l'expression de la PrP est nécessaire à l'apparition des lésions (les neurones invalidés arrêtent de dégénérer alors que l'accumulation de PrPsc se poursuit via les celulles gliales environnantes). La PrPsc étant difficile à manier, de nombreuses expériences ont été menées sur base de peptides dérivés. Celui correspondant à la région 106-126 présente une activité neurotoxique (sur des cellules exprimant la PrP, pas sur les neurones invalidés) pro-apoptotique avec mise en évidence de la fragmentation de l'ADN. Ce peptide est, tout comme la PrPres, peu hydrosoluble et s'agrège en fibriles présentant une biréfringence verte en lumière polarisée (indiquant une conformation en feuillet B caractéristique des structures amyloïdes).

Les mécanismes de cette activité pro-apoptotique restent inconnus. Evocation d'une implication des récepteurs NMDA, de production de radicaux libres par les cellules microgliales, altération de l'activité des cancaux Ca V-dépendants, activation de la voie des MAP kinases, effet déstabilisateur de membrane,… D'autres résultats suggèrent une perte de fonction neuro-protectrice de la PrP (propriétés de liaison au Cu de la PrP qui est exposée dans la fente synaptique avec un cycle d'endocytose rapide → fonction d'internalisation du Cu, dont le métabolisme est lié au stress oxydatif… hypothèse également soutenue par le fait que les neurones invalidés sont plus sensibles aux agressions).

D'autres théories existent, expliquant l'absence de détection de PrPsc dans certaines EST malgré la présence de lésions caractéristiques :

• Toxicité d'un intermédiaire de conformation pathologique sensible aux protéases
• Toxicité d'une surproduction de formes topologiques transmembranaires habituellement minoritaires (la PrP est habituellement ancrée à la surface membranaire).

Maladie de Creutzfeldt-Jakob sporadique (> 80% des EST)

Elle représente plus de 80% des EST. Incidence de 1 à 1,5 cas/ million d'habitant/ an sans prépondérance géographique. Etiologie inconnue. Age moyen de survenue ≈ 65 ans. Mortalité de 100% avec une durée de survie moyenne ≈ 6,5 mois.

Clinique

• Eventuelle phase prodromique non spécifique : asthénie, anxiété, troubles du sommeil, anorexie, dépression, confusion
• Installation progressive (rarement brutale, "pseudo-vasculaire") de signes neuros :
  • Troubles cognitifs évoluant vers une démence = signe cardinal : ++ mémoire, orientation spatio-temporelle, langage, praxie, reconnaissance
  • Myoclonies = très fréquentes : spontanées ou provoquées, souvent diffuses
  • Syndrome cérébelleux : ataxie, dysarthrie, nystagmus
  • Troubles visuels polymorphes : "gêne", hémianopsie, diplopie, couleurs, hallucinations, agnosie visuelle, cécité corticale
  • Syndrome pyramidal : complet ou simple hyperréflexie
  • Signes extrapyramidaux : rigidité, dystonie, tremblements, chorée-athétose, ballisme
  • Rarement : parésies oculo-motrices, troubles sensitifs, atteinte de la corne antérieure de la moelle, crises épileptiques

Début généralement subaigu → accélération → évolution classique vers un mutisme akinétique précédant le décès.

Différentes formes cliniques ont été décrites :

• Forme pariéto-occipitale = amaurotique de Heidenhain → prédominance de signes visuels
• Forme cérébelleuse de Brownell et Oppenheimer → dominée par une ataxie
• Forme thalamique de Garcin → dominée par la démence et les mvts anormaux
• Forme amyotrophique → atteinte prédominante de la corne antérieure de la moelle et syndrome pyramidal
• De rares cas, confirmés à l'anatomo-pathologie, ont été décrit en l'absence de troubles démentiels → révélation par des états de mal épileptiques ou des déficits neurologiques focaux d'évolution rapide

De façon générale, le diagnostic est à évoquer devant des troubles cognitifs d'aggravation rapide accompagnés d'un signe neurologique tel que myoclonies, syndrome cérébelleux ou des troubles visuels…

Examens complémentaires

De manière générale, la seule véritable utilité des examens complémentaires est l'élimination de diagnostics différentiels accessibles à un traitement. Certaines anomalies sont cependant très évocatrices du diagnostic positif mais ne peuvent en aucun cas suffire (hormis l'autopsie) à le poser...

CT-scanner cérébral

→ non contributif au diagnostic positif. Eventuelle atrophie variable.

IRM cérébrale

L'IRM peut être normale (33% des cas, plus fréquemment normale en début d'évolution). Cependant, sont évocateurs : hypersignaux des rubans corticaux, sous-corticaux ou du striatum, ++ bilatéraux. ++ en diffusion > FLAIR > T2.

PET-scan et SPECT cérébraux

Non validés. Une revue de 2002 décrit les anomalies fréquemment retrouvées au PET-scan : hypométabolisme étendu, asymétrique dans 2/3 des cas, dont le pattern diffère généralement des autres maladies dégénératives (tous les patients étudiés ont un hypométabolisme d'au moins une région temporale ou pariétale, fréquemment au niveau cérébelleux, occicipital ou des noyaux de la base) + pas de preuve, mais "suggestion" (association n'atteignant pas le seuil de significativité), d'une corrélation entre myoclonies et hypométabolisme pariétal ou temporal controlatéral. Démonstration d'une meilleure sensibilité du PET-scan que l'IRM, la spécificité restant en débat. Une étude de 2011 rappelle que les foyers hypométaboliques sont fréquents en cas de myoclonies et démontre que des foyers hypermétaboliques sont corrélés à la survenues de crises épileptiques.

Sous réserve que cet examen reste à valider, il semble donc qu'un PET-scan ne puisse servir au diagnostic positif de la maladie (anomalies aspécifiques) mais soit un argument fort pour l'exclure en cas de stricte normalité.

Des cas d'hypodébit thalamique bilatéral au SPECT ont été rapportés. De façon générale, une hypoperfusion est retrouvée aux zones hypométaboliques au PET.

Electro-encéphalogramme

On observe un ralentissement du rythme de base +- décharges d'ondes lentes delta. Dans 60% : complexes (pseudo)-périodiques (≈ 1cycle/ sec) - ! des complexes pseudo-périodiques peuvent aussi s'observer dans d'autres maladies telles qu'Alzheimer ou la démence à corps de Lewy ! des complexes périodiques peuvent s'observer au cours d'encéphalopathies iatrogènes (valproate, benzodiazépines, aluminium chez les dialysés,...), métaboliques, infectieuses (encéphalite herpétique !). En outre la durée de ces anomalies sont souvent brèves, objectivables seulement en cas d'examens répétés ou de monitoring.

Examens biologiques

• Biologie usuelle : strictement normale. Toute anomalie doit faire évoquer un autre diagnostic.
• Ponction lombaire : examens usuels généralement normaux, possible hyperprotéinorachie (ordinairement < 1 g/ l) ou leucorachie < 10 cellules/ mm³
  • Mise en évidence de PR 14-3-3 → sensibilité ≈ spécificité ≈ 90%
    • Mais il s'agit d'un marqueur de souffrance neuronale, parfois positif également dans d'autres pathologies : accidents vasculaires cérébraux, encéphalopathie métabolique ou toxique ou infectieuse, syndromes paranéonéoplasiques, états de mal, toutes démences !
    • La raison de sa présence particulièrement fréquente dans les EST est inconnue
    • Ce test est difficile à interpréter :
      • Malgré la spécificité relativement élevée, la valeur prédictive positive du test sur la population générale est quasiment de zéro, étant donné la prévalence très faible de la maladie.
      • Pour les mêmes raisons, la valeur prédictive négative du test est par contre quasiment de 100% sur la population générale
      • Le tri clinique pré-test prend donc ici tout son sens... De manière générale, il semble invraisemblable d'utiliser ce test pour affirmer le diagnostic en cas de positivité. Son utilité pour l'exclure en cas de négativité reste à débattre selon la situation clinique.
• Quic Test : peut être réalisé sur un frottis d'épithélium nasal ou sur le LCR (ponction lombaire)
  • Relativement récent, peu de recul. Semble être le meilleur test biologique disponible actuellement pour le diagnostic positif pré-mortem
  • Consiste en la mise en évidence d'une amplification in vitro d'une conversion induite de protéine prion dans sa conformation anormale
  • Les données récentes pour ce test lui attribuent une spécificité proche de 100% (l'intervalle de confiance à 95% est cependant de 90 à 100%) et une sensibilité de 97% (intervalle de confiance à 95% de 82 à 100%) pour les prélèvements olfactifs et de 77% (intervalle de confiance à 95% de 57 à 89%) pour les prélèvements de LCR

Etude génétique

L'étude du gène PRNP systématique permet d'éliminer une forme génétique. Possible identification d'un facteur de susceptibilité au codon 129 (80% d'homozygotes méthionine-méthionine ++ ou valine-valine versus 50% dans la population générale).

Autopsie : examen anatomo-pathologique et biochimique

→ un résultat positif affirme le diagnostic de certitude. Spongiose + raréfaction neuronale + gliose astrocytaire +- plaques amyloïdes de PrPsc. Détection de PrPsc par Western-Blot. Mais un résultat négatif ne l'élimine pas.

EST génétiques

Maladies de Creutzfeldt-Jakob génétiques (5-15% des EST)

Elles résultent de mutations ou insertions du gène PRNP (mutations sur les codons 178 et 200 >>> 180, 210 et 232, insertions entre les codons 51 et 91). La notion d'antécédent familial se retrouve dans moins de 50% des cas → toujours discuter (conseil génétique) une analyse PRNP en cas d'EST.

La clinique varie selon l'anomalie génétique :

• Mutation 200 → tableau comparable à la maladie de Creutzfeldt-Jakob sporadique bien que l'âge de début semble plus précoce (50-60 ans). Des complexes électro-encéphalographiques périodique et la présence de PR 14-3-3 sont plus fréquents.
• Mutation 178 → tableau de maladie Creutzfeldt-Jakob sporadique sauf : âge de survenue (≈ 46 ans), durée d'évolution (≈ 20 mois), absence habituelle d'anomalie électro-encéphalographique typique.
• Mutations 180, 210 et 232 → découvertes fortuites lors de tableaux de maladies de Creutsfeldt-Jakob sporadiques
• Insertions → chaque insertion n'est présente que dans un nombre limité de famille → description clinique malaisée. Trait commun : apparition précoce et évolution très lente (plusieurs années).

SGSS : syndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker

Forme familiale particulière caractérisée par la présence de plaques de PrPsc multicentriques, liée à des mutations PRNP (++ codon 102 >>> 105, 117, 145, 198, 217). Certaines insertions ont été décrites. Absence habituelle d'anomalie électro-encéphalographique périodique ou de PR 14-3-3.

La clinique varie selon l'anomalie génétique :

• Mutation 102 → début vers 40 ans, syndrome cérébelleux inaugural → troubles oculomoteurs, signes pyramidaux, troubles cognitifs. Rares myoclonies. 1 à 11 ans d'évolution...
• Mutation 117 → symptomatologie très variable, s'enrichissant parfois au cours des générations
• Mutations 198 et 217 → caractérisée par des plaques amyloïdes multicentriques avec dégénérescences neurofibrillaires identiques à Alzheimer
• Mutation 145 → clinique proche d'Alzheimer avec évolution pouvant atteindre 21 ans. Pas de preuve d'un caractère familial ou transmissible.
• Mutation 105 → isolée au Japon. Clinique dominée par une paraparésie spastique et labilité émotionnelle. Démence tardive au 2^ème plan.

Insomnie fatale familiale

Due à une mutation ponctuelle du codon 178 (idem qu'une des maladies de Creutzfeldt-Jakob génétiques) associée à un codon 129 sur le même allèle codant une méthionine.

Age moyen de début ≈ 50 ans. Clinique caractéristique : insomnie rebelle avec rêves et hallucinations + troubles végétatifs (disparition des rythmes circadiens, hyperactivité sympathique, troubles sphinctériens) + troubles moteurs + démence pouvant survenir tardivement. Myoclonies rares. Les homozygotes MM ont une durée d'évolution courte (++ < 1 an) et marquée par les troubles du sommeil et végétatifs. Les hétérozygotes ont une évolution > 1 an et plus souvent des signes neurologiques précoces. L'électro-encéphalogramme de sommeil montre une diminution puis disparition de l'actuvité delta, des fuseaux de sommeil et complexes K + phases anormales de sommeil paradoxal. Absence habituelle d'anomalie périodique ou de PR 14-3-3.

L'anatomo-pathologie est typique : atteinte prédominante des noyaux dorsomédian et antérieurs des thalamus, peu de spongiose, pas de plaque amyloïde.

EST acquises - maladie de Creutzfeldt-Jakob variante (vMCJ)

Hypothèse étiologique : consommation de dérivés bovins contaminés. Rendue célèbre par la "crise de la vache folle". Moyenne d'âge des malades ≈ 30 ans. Mortalité de 100% avec une durée de vie moyenne ≈ 18 mois.

Clinique

• Troubles psychiatriques et/ ou comportementaux → quasi-constants, ++ inauguraux
  • Troubles anxieux, dépressifs, états délirants
• Douleurs et/ ou dysesthésies de topographie variable
• Signes neurologiques tardifs (++ quelques mois après les symptômes précédents)
  • ++ syndrome cérébelleux et syndrome pyramidal. Plus tardivement : syndrome extrapyramidal, mouvements involontaires, myoclonies généralement discrètes ou absentes, anomalies oculomotrices, dégradation cognitive → évolution vers un mutisme akinétique précédant le décès

Examens complémentaires

IRM cérébrale

→ anomalies évocatrices : hypersignaux thalamiques (pulvinar +- noyau dorso-médian) +- striataux (moins marqués) en T2, FLAIR et diffusion.

Electro-encéphalogramme

Encéphalopathie diffuse. Exceptionnelle observation d'anomalies périodiques.

Examens biologiques

Ponction lombaire : similaire à celle d'une maladie de Creutzfeldt-Jakob sporadique sauf la sensibilité de la PR 14-3-3 qui n'est que de ≈ 50%.

Etude génétique

Tous les patients décrits sont homozygotes MM au codon 129. Permet par ailleurs d'éliminer une EST génétique. 

Biopsie d'amygdale pharyngée

Permet le diagnostic positif en cas de mise en évidence par Western-Blot de PrPsc type 2B (tropisme de l'agent bovin pour les organes lymphoïdes).

Autopsie

→ caractéristique = abondance de plaques amyloïdes de type kuru dans l'isocortex, noyaux gris centraux et cervelet dont certaines sont entourées d'une couronne de vacuoles (aspect en marguerite), associées à des dépôts synaptiques, granulaires, focaux et péricellulaires. Lésions de spongiose et gliose diffuses prédominant dans le cortex occipital, striatum et thalamus. Démonstration biochimique de PrPsc type 2B

EST acquises - maladie de Creutzfeldt-Jakob iatrogènes

Il s'agit de maladies de Creutzfeldt-Jakob résultant d'une inoculation de l'agent pathogène.

L'inoculation (de proximité) cérébrale entraîne un tableau clinique similaire à celui d'une EST sporadique. L'ataxie cérébelleuse semble cependant plus souvent inaugurale. Les cas rapportés concernent des greffes de cornée ou de dure-mère, l'utilisation d'électrodes intracérébrales ou d'autres instruments neurochirurgicaux. Des incubations supérieures à 10 ans ont été rapportées.

L'inoculation périphérique entraîne un tableau clinique stéréotypé, initialement différent des EST sporadiques et rappelant le kuru : début marqué par une ataxie cérébelleuse, des troubles oculomoteurs et un nystagmus → apparition rapide de troubles du comportement (euphorie, indifférence), tremblement irrégulier, céphalées, polyphagie, troubles du sommeil → apparition inconstante après quelques mois d'une démence, de signes pyramidaux et de myoclonies +- troubles sensitifs et visuels → évolution vers un mutisme akinétique. Durée d'évolution moyenne ≈ 18 mois. L'électro-encéphalogramme est rarement périodique, la PR 14-3-3 se positivise souvent après 3 à 6 mois d'évolution. L'électrorétinogramme est souvent précocément altéré. Les cas rapportés concernent des traitement par hormone de croissance humaine (SC / IM). Le polymorphisme du codon 129 du gène PRNP semble influencer le risque de contamination et la durée d'incubation.

EST acquises - Kuru

Historique dans la région Foré en Papouasie-Nouvelle-Guinée. Lié à des repas cannibales rituels. Nette prépondérance des cas chez les femmes et enfants qui consommaient les viscères et le cerveau alors que les hommes consommaient les muscles. Plus aucun cas n'a été répertorié chez les sujets nés après 1956 (interdiction du cannibalisme) mais encore un cas décrit en 2003 chez un sujet ayant participé à l'époque à un repas contaminant.

Déclaration entre 4 et 60 ans → phase "ambulante" : ataxie cérébelleuse, tremblement, troubles oculomoteurs → phase "sédentaire" : rigidité, myoclonies, syndrome pseudo-bulbaire → phase "terminale" suivie d'un décès dans les 3 à 9 mois. Aucune anomalie biologique. Electro-encéphalogramme montrant tardivement un tracé diffusément ralenti et désorganisé. L'anatomo-pathologie montre une atrophie vermienne, une prolifération astrogliale et raréfaction neuronale, une spongiose et, dans trois quarts des cas, des plaques.

Eléments de prise en charge et sécurité sanitaire

Surveillance épidémiologique

Organisée à l'échelon international par l'OMS. Il existe également des réseaux régionaux (ex : NeuroCJD pour l'UE). Nombre d'Etats ont également mis en place un centre de surveillance national.

Mesures de sécurité - prévention d'une contamination secondaire

Le risque de transmission est peu connu (l'agent n'étant même pas certain !). L'OMS (2006) a défini 3 catégories de risques :

A	TISSUS A HAUT RISQUE INFECTIEUX
	Cerveau, moelle épinière, rétine, nerf optique, ganglions spinaux et du V, hypophyse, dure-mère
B	TISSUS A FAIBLE RISQUE INFECTIEUX
	Sang, système nerveux périphérique, tissu lymphoïde, tube digestif, poumon, foie, rein, surrénale, pancréas, moelle osseuse, muscles squelettiques, langue, vaisseaux sanguins, muqueuse nasale, glandes salivaires, cornée, placenta
C	TISSUS A CARACTERE INFECTIEUX INDETECTABLE
	Système reproducteur, os, péricarde, tendons, gencives, pulpe dentaire, trachée, peau, tissu adipeux, thyroïde, glande mammaire, lait et colostrum, sang du cordon, salive, sueur, larmes, mucus nasal, bile, urine, fèces

Jusqu'ici, tous les cas rapportés concernent des tissus A ou le sang (B). Cependant, la détection de PrPsc dans les amygdales suggère de considérer différement le risque pour les vMCJ.

La voie intracérébrale semble la plus à risque. Le risque varie également selon l'espèce d'origine et la souche de l'agent.

→ Différentes mesures ont été prises ou sont recommandées :

• Interdiction des allo-greffes de dure-mère, sélection des donneurs de cornée, remplacement de la GH humaine par une hormone synthétique.
• Les mesures intra-hospitalières à prendre dépendent de chaque établissement → prévenir le service d'hygiène dès suspicion. Privilégier cependant le matériel à usage unique ou sa destruction (systématique pour les procédures invasives !)
• Accident du travail → à déclarer immédiatement, laver avec eau de javel diluée au demi (sauf muqueuses → prolonger rinçage au sérum physioogique) puis rinçage abondant.

Quod par rapport à la prise en charge diagnostique ?

• Point fondamental : il s'agit d'un diagnostic d'exclusion
  • L'IRM tend à devenir un argument déterminant, mais les anomalies sont discrète et ne permettent en aucun cas d'établir le diagnostic avec certitude
  • Etude de 2011 sur plus de 1000 diagnostics posés du vivant des patient → 50% des diagnostics ont été invalidés à l'autopsie et 25% étaient potentiellement curables !
  • Critères diagnostics conçus pour l'épidémiologie et d'utilisation clinique contestable
• Envisager systématiquement un conseil génétique

→ Face à une clinique évocatrice d'évolution rapide : recherche systématique et étendue d'étiologies curables, même peu probables. Au moindre doute, ne pas hésiter à procéder à un essai thérapeutique.

Prise en charge thérapeutique des patients

La prise en charge est purement symptomatique et compassionnelle. Il n'existe aucun traitement démontré curatif ni même modifiant l'évolution connu.

Perspectives thérapeutiques :

• Ont retardé l'apparition des signes sur animaux de laboratoires mais pas d'action sur la phase clinique : polyanions, rouge Congo, amphotéricine B, anthracyclines, dapsone.
• La mépacrine est autorisée en France depuis 2001 à titre "compassionnel". Pas d'effet démontré.
• Efficacité relative du pentosane polysulfate intraventriculaire rapportée dans un modèle murin expérimental → usage "compassionnel" autorisé en Grande-Bretagne et essai ouvert en France.
• Etude européenne en double aveugle versus placebo en cours concernant les tétracyclines (résultats significatifs sur les propriétés de la PrPsc et la période d'incubation dans une étude italienne par rapport à une cohorte historique).