Fièvre méditerranéenne familiale et autres syndromes de fièvres périodiques héréditaires

Les syndromes héréditaires de fièvres périodiques sont exceptionnels, excepté dans certains groupes ethniques, et se caractérisent cliniquement par des poussées inflammatoires fébriles avec atteintes sélectives ou prédominantes des séreuses. Le pronostic est conditionné par l'éventuelle apparition d'une amyloïdose secondaire ou la présence de pathologies associées. L'importance du diagnostic réside principalement dans la mise en route d'un traitement prévenant efficacement la survenue d'une amyloïdose. De nombreuses mutations impliquées dans ces syndromes ont été identifiés, même si la physiopathogénie de l'activation des cascades inflammatoires reste souvent obscure. Malgré les progrès de la génétique, la classification syndromique classique basée essentiellement sur la sémiologie reste celle utilisée en pratique clinique.

La Fièvre méditerranéenne familiale (FMF) = "maladie périodique"

FMF = maladie périodique = maladie inflammatoire génétique (mutation gène MEFV) autosomique récessive (→ caractère "familial" souvent non retrouvé) touchant essentiellement les séreuses et pouvant se compliquer d'une amylose. Prédominance ethnique : juifs séfarades (1/300), arméniens (1/187), turcs, arabes, plus rarement dans d'autres groupes (italiens, grecs, juifs ashkénazes,…).

FMF : clinique (hors amylose)

Début de la symptomatologie ++ dans l'enfance (65% des cas avant 10 ans, 90% avant 20 ans, 97% avant 30 ans). La précocité est liée à une plus grande sévérité. Evolution par crises, de fréquence très variable, pouvant comporter :

• Fièvre quasi-constante lors de toute crise. Parfois épisodes fébriles isolés.
• Crises abdominales (90%) = "péritonite paroxystique bénigne" :
  • Symptomatologie initiale dans > 50% des cas
  • ++ douleurs abdominales aiguës localisées se généralisant rapidement à l'ensemble de l'abdomen, intenses, accompagnées généralement de signes péritonéaux +- tachycardie, vomissements, syndrome occlusif
  • Résolution spontanée sans séquelle ++ en 1 à 3 jours
  • Complication exceptionnelle engageant le pronostic vital : occlusion du grêle sur bride
• Crises thoraciques :
  • ++ douleur thoracique aiguë basi-thoracique intense inhibant l'inspiration +- dyspnée, épanchement pleural minime (exsudat)
  • Résolution spontanée sans séquelle ++ en 1 à 3 jours
• Crises articulaires (60% chez l'enfant +++ inaugurales, 30% chez l'adulte) :
  • Arthralgiess non fébriles cédant au repos
  • Arthrites fébriles mono/oligo-articulaires des ceintures et grosses articulations. ++ apogée en < 12 heures, durée ++ quelques jours
  • Mono-arthrites fébriles prolongées (jusqu'à plusieurs mois) ++ genou / hanche. Risque de déminéralisations sous-chondrales, voire d'ostéonécrose
  • Pelvispondylites, rares. Rentrent dans le cadre des spondylarthropathies séronégatives
  • Polyarthrites aiguës simulant un rhumatisme articulaire aigu (RAA) (++ chez l'enfant)
• Crises cutanées :
  • ++ placards érythémateux érysipélatoïdes de 15 à 50 cm² aux membres inférieurs.
  • Rare : purpura non thrombopénique
• Crises diverses : myalgies, orchites, méningites, péricardites

Une splénomégalie modérée, persistant en inter-critique, est présente dans 16-40% des cas. Exceptionnellement majeure et nécessitant une splénectomie.

FMF : complication tardive - amylose AA secondaire

Cf article consacré aux amyloses. Prédominance de l'atteinte rénale, atteinte cardiaque tardive. Survient chez 0 à 40% des patients non traités selon l'ethnie et la mutation causale. Prévention efficace par la colchicine.

FMF : pathologies associées

Association à des vasculites (PAN, Henoch, syndrome des myalgies fébriles prolongées, Behçet) significativement plus élevée que dans la population générale. Association discutée à la spondylarthrite ankylosante (SPA).

FMF : examens complémentaires et diagnostic

Examens complémentaires ayant une utilité dans le diagnostic positif :

• Biologie – anomalies aspécifiques : syndrome inflammatoire et hyperleucocytose à prédominance de PNN durant et au décours des accès. En intercritique, on peut retrouver : élévation du complément total, C2, C4, cryofibrinogène, AMPc sérologique et urinaire.
• Une protéinurie doit faire évoquer le développement d'une amylose !
• Analyse génétique : mutations (une mutation homozygote ou deux mutations hétérozygotes composites) du gène MEFV associé à une clinique compatible = diagnostic de certitude. Valeur pronostique selon la mutation. L'absence de détection de mutation n'exclut pas le diagnostic (envisager un test thérapeutique en cas de suspicion clinique modérée à importante).

Exemple de critères diagnostiques cliniques (Hashomer, 1997):

• Critères majeurs :
  • Épisodes fébriles récurrents accompagnés de péritonite, synovite ou pleurésie
  • Amylose AA sans maladie prédisposante
  • Réponse favorable à la colchicine
• Critères mineurs :
  • Episodes fébriles récurrents
  • Erythèmes érysipélatoïdes
  • Antécédents familiaux de FMF

Le diagnostic est considéré comme probable si on a 1 critère majeur + 1 critère mineur + exclusion des autres pathologies et comme définitif si 2 critères majeurs ou 1 majeur et 2 mineurs + exclusion des autres pathologies.

Le diagnostic différentiel est large et varie selon la forme clinique. Doivent toujours être évoqués et exclus : infections (brucellose, borreliose, malaria, leishmaniose,…) et infestations (poux,...), LED, angio-œdème familial, porphyrie aiguë intermittente, pancréatites chroniques, vasculites, hypertriglyciridémie, migraine abdominale, maladie de Still, autres syndromes de fièvres périodiques héréditaires.

FMF : prise en charge thérapeutique - Traitements

En crise : traitement purement symptomatique, dépistage et prise en charge des rares mais graves complications le cas échéant.

Traitement de fond – but = diminuer le nombre de poussées + prévenir l'apparition d'une amylose :

• Colchicine PO 1,2 mg/ jour (max 1 mg si enfant) – (1,6 à 3 mg/ jour en présence d'une protéinurie)
• Dans 60-75% : bonne réponse thérapeutique (= < 1 crise / 6 mois) → essayer de réduire la prise à 0,6 mg/ jour
• Dans 5-10% : peu / pas de réponse (= > 1 crise / 3 mois) ! Poursuivre cependant le traitement (prévention de l'amylose) ! Reconsidérer le diagnostic ! Envisager des traitements non validés (colchicine IV, interféron alpha,…)
• Interruption du traitement ou réduction à 1 mg/ jour en cas de grossesse - à discuter au cas par cas avec le gynécologue traitant.
• Surveillance annuelle : clinique, biologie (numération-formule, CRP, VS, fer), protéinurie de 24 heures

Autres syndromes de fièvres périodiques héréditaires

Syndrome hyper-IgD (HIDS)

Exceptionnel, autosomique récessif par mutation du gène de la mévalonate kinase (MVK). Prédomine en Europe occidentale. Débute avant l'âge de 1 an dans 80% et avant 10 ans dans 96% des cas. Caractérisé par des crises durant 3 à 7 jours : fièvre élevée, frissons, douleurs abdominales, vomissements, diarrhée, adénopathies, arthralgies, manifestations cutanées (érythémateuses, noueuses,…), aphtes, céphalées, syndrome inflammatoire, augmentation des Ig D et/ ou IgA fréquente mais inconstante et aspécifique. Pas d'amylose.

Ce syndrome est également constant dans le cadre de l'acidurie mévalonique, pathologie pédiatrique due à d'autres mutations du MVK.

TRAPS = fièvre hibernienne familiale (FHF)

Exceptionnel, autosomique dominant par mutation du gène du récepteur du TNF (TNFRSF1A). Age de début variable. Crises durant ++ > 7 jours : fièvre (100%), myalgies (90%), douleurs abdominales (90%), conjonctivite (80%), raideur musculaire (75%), lésions cutanées (70%), arthralgies (70%), vomissements (60%), douleurs thoraciques (60%), œdème péri-orbitaire bilatéral (60%), orchite (50%), adénopathies, syndrome inflammatoire. Possible amylose AA en cours d'évolution.

Syndrome de Muckle et Wells

Exceptionnel, autosomique dominant. Débute généralement dans l'enfance. Crises de fréquence variable durant quelques jours et se résolvant sans séquelle : fièvre, éruption urticarienne, arthrites prédominant souvent sur les chevilles, syndrome inflammatoire. Avant même les crises se dévellope souvent une surdité de perception bilatérale progressive. Amylose rénale en cours d'évolution possible. Pas de traitement validé (? corticoïdes, colchicine, AINS ?).

Le syndrome de Marshall (PFAPA)

Syndrome pédiatrique de fièvre périodique d'étiologie inconnue, non héréditaire, mais proche cliniquement des syndromes précédents. Pas de répartition géographique ou ethnique préférentielle. Age moyen de début = 5 ans. Durée d'évolution moyenne de 4 ans. Clinique caractérisée par des crises (fièvre élevée, frissons, aphtes buccaux, pharyngite, adénopathies cervicales, syndrome inflammatoire +- arthralgies, douleurs abdominales) durant quelques jours et se répétant à quelques semaines d'intervalles. Pas de risque d'amylose. Traitement symptomatique en crise par corticoïdes ou cimétidine.