Hypercorticisme (syndromes de Cushing)

Les hypercorticismes ou syndromes de Cushing regroupent les pathologies caractérisées par un excès sérique chronique de glucocorticoïdes. Ils sont rares, leur incidence étant de 1 à 10 cas/ million d'habitants/ an.

La clinique, essentiellement secondaire au catabolisme protéique et à l'accumulation lipidique, devient vite sévère et la mortalité à 5 ans en l'absence de traitement avoisine les 100%. Or, en cas d'étiologie bénigne et de traitement approprié le pronostic est généralement excellent. 

Etiologies

Hypercorticismes iatrogènes

Ils représentent la première cause d'hypercorticismes et se caractérisent biologiquement par un effondrement du cortisol plasmatique et urinaire ainsi que de l'ACTH (adrénocorticotrophine) plasmatique.

Le diagnostic est généralement évident sur base de la seule anamnèse. Cependant, dans certains cas une prise médicamenteuse imprécise et les faux négatifs (reconnaissance possible des corticoïdes de synthèse par les dosages de cortisol) peuvent rendre le diagnostic difficile. L'analyse des urines par spectrométrie de masse est alors utile au diagnostic.

Les corticoïdes IV et PO administrés de façon chronique sont principalement impliqués. Plus rarement sont en cause les corticoïdes locaux et les progestatifs (le mégestrol et la médroxyprogestérone peuvent à fortes doses activer les récepteurs aux glucocorticoïdes).

Maladie de Cushing

Elle représente 60% des hypercorticismes non iatrogènes, correspondant à la présence d'un adénome hypophysaire sécrétant de l'ACTH avec altération du feed-back négatif du cortisol. Le sex-ratio de 3 à 10 femmes pour 1 homme. Elle est principalement diagnostiquée chez des patients de 20 à 40 ans

Elle se caractérise par une forte augmentation des concentrations en ACTH avec hyperplasie bilatérale des surrénales et hyperproduction de cortisol et, dans une moindre mesure, de minéralocorticoïdes et d'androgènes.

Syndromes para-néoplasiques

Ils représentent 20% des hypercorticismes non iatrogènes et correspondent à la présence de cancers sécrétant de l'ACTH (ou du CRF) (ex : carcinoïdes pulmonaires, thymiques, digestifs, carcinome bronchique à petites cellules, médullaire de la thyroïde, phéochromocytomes,…). Pas de prédominance sexuelle, ++ > 50 ans. Sa clinique, dépendant de l'agressivité de la tumeur, est généralement fort différente d'une maladie de Cushing : l'évolution est souvent rapide avec des symptômes cataboliques au premier plan. L'alcalose métabolique hypokaliémique est très évocatrice.

Tumeurs surrénaliennes

Elles représentent 20% des hypercorticismes non iatrogènes et sont caractérisées par une sécrétion variable de corticoïdes avec généralement une abolition de la sécrétion d'ACTH.

Ces tumeurs sont malignes, de très mauvais pronostic, dans ~ 30 à 40% des cas. Dans ~ 1% des cas il s'agit d'une hyperplasie nodulaire bilatérale.

Etiologies exceptionnelles

Diverses étiologies représentent moins de 1% des hypercorticismes non iatrogènes :

• Résistance générale aux glucocorticoïdes : mutation du récepteur aux glucocorticoïdes → cortisol élevé et ACTH normale ou augmentée, enquête familiale et génétique
• Hyperfonctionnement hypothalamique = hypercorticisme fonctionnel CRF-dépendant = "pseudo-syndromes de Cushing"
  • Par stress chronique ou dysrégulation de l'adaptation au stress, contexte de dépression endogène sévère, d'éthylisme (l'éthylisme chronique entraîne nombre de modifications morphologiques semblables à un Cushing) d'anorexie mentale, d'obésité majeure.

Clinique

• Signes non spécifiques :
  • Troubles psychiatriques
  • Obésité abdominale
  • Hypertension artérielle (HTA) et hypokaliémie (effet du cortisol sur le muscle lisse et liaison faible aux récepteurs des minéralocorticoïdes)
  • Intolérance au glucose (70%), diabète (20%)
• Prise de poids rapide, inexplicable, peu sensible à la restriction calorique
  • obésité principalement facio-tronculaire avec visage lunaire (arrondi, bouffi, érythrosique), bosse de bison, gros abdomen, vergetures pourpres thoraco-abdominales
• Faiblesse et amyotrophie prédominant aux ceintures et au niveau de la sangle abdominale, membres inférieurs grêles
• Ostéoporose précoce, tassements vertébraux, fractures pathologiques
• Peau fine (face dorsale des mains "en feuille de papier à cigarette"), fragile, érythosique avec télangiectasies
• Troubles gonadiques : spanio/ oligo/ aménorrhée, baisse de libido
• Hyperpigmentation cutanée, rare (en cas d'augmentation de l'ACTH)
• Athérosclérose carotidienne et coronarienne (obésité, HTA, troubles de la coagulation,…)
• Signes tumoraux éventuels

Les formes paucisymptomatiques tendent à devenir les plus fréquentes → à suspecter devant toute ostéoporose inexpliquée, trouble psychiatrique pharmaco-résistant, diabète de type 2 dans le cadre d'un syndrome métabolique ou se déséquilibrant brutalement. Des alternances entre périodes d'hyper et d'eucorticisme sont possibles.

On pourra également rencontrer des formes enrichies par la sécrétion d'autres stéroïdes :

• DHEA → hyperandrogénisme avec hirsutisme, séborrhée, acné.
• Œstrogènes → gynécomastie, atrophie testiculaire, métrorragies
• Précurseurs des minéralocorticoïdes → hypokaliémie avec fatigabilité musculaire, HTA, oedèmes des membres inférieurs

Bilan diagnostique et étiologique

Hypercorticisme - prise en charge

L'orientation étiologique uniquement sur base clinique, anamnestique et d'une biologie classique a une performance ~ 90%.

L'anamnèse permet généralement de facilement identifier les hypercorticismes iatrogènes. Au besoin, on pourra effectuer un dosage sérique ou urinaire du cortisol et sérique de l'ACTH. Si les résultats sont négatifs mais que le doute clinique demeure, on procédera à une spectrographie de masse des urines.

Le dépistage diagnostique sera effectué par une combinaison variable (selon que le bilan soit hospitalier [en cas de forte suspicion clinique] ou ambulatoire) de : cortisolurie de 24 heures (la cortisolémie étant sujette à de fortes influences exogènes) et d'un test court à la dexaméthasone (administration de 1 mg à minuit et dosage du cortisol à 8 heures). Le diagnostic sera affirmé par un test à la dexaméthasone à faible dose (administration de 2 mg/ jour sur 48 heures avant dosage).

Un test à la dexaméthasone à forte dose (principe : un maintien de la cortisolémie plaide pour une tumeur surrénalienne puisque la sécrétion d'ACTH est déjà inhibée) et un test à la métopirone (principe : inhibiteur de la 11-hydroxylase → suppression du feed-back négatif de l'ACTH → sécrétion normalement explosive de l'ACTH → en cas de tumeur surrénalienne, on n'aura pas la réponse attendue étant donné l'inhibition chronique de l'ACTH) seront nécessaires pour différencier une tumeur surrénalienne (à investiguer par CT-scanner) des autres causes.

Enfin, un test au CRF avec cathétérisme des sinus pétreux (en cas de maladie de Cushing, le rapport [ACTH]pétreux / [ACTH]périphérique sera > 3 du fait de la riposte hypophysaire, à l'inverse du cas d'une sécrétion ectopique d'ACTH) permettra de différencier une maladie de Cushing (à investiguer par une RMN hypophysaire) d'un syndrome paranéoplasique (à investiguer par un CT-scanner thoraco-abdominal +- une scintigraphie).

On pourra retrouver à la biologie :

• Intolérance au glucose (60%), diabète (20%), élévation des triglycérides et du cholestérol
• Possible hyperneutrophilie avec relative lymphopénie et/ ou éosinopénie
• Une alcalose hypokaliémique oriente vers une sécrétion ectopique d'ACTH ou un carcinome surrénalien

Prise en charge thérapeutique - Traitements

Le traitement dépend de l'étiologie :

• Cushing iatrogène → adapter les traitements
• Maladie de Cushing → adénectomie transphénoïdale en première intention ou γ-knife. Si l'adénome n'est pas retrouvé à l'IRM, on peut tenter une hémi-hypophysectomie. Discuter une surrénalectomie bilatérale avec traitement substitutif en cas d'échec.
• Tumeurs surrénaliennes : surrénalectomie totale en cas de tumeur bénigne, combinaison de chirurgie (+ traitement substitutif en cas de surrénalectomie bilatérale) + chimiothérapie +- radiothérapie en cas de tumeur maligne.
• Syndromes paranéoplasiques : exérèse tumorale si possible.

La place des traitements anticortisoliques (ex: métopirone) est de façon générale aux cas où une chirurgie est contre-indiquée, doit être retardée ou a échoué.

+ prise en charge des complications (diabète, ostéoporose,...).

Bibliographie

EMC, Endocrinologie, Elsevier, 2018

Jameson JL et al., Harrison's Principles of Internal Medicine, 20th edition, McGraw Hill Higher Education, 2018

Melmed S et al., Williams Textbook of Endocrinology,14th Edition, Elsevier, 2019

Nieman LK, Causes and pathophysiology of Cushing's syndrome, Uptodate, 2022

Nieman LK, Epidemiology and clinical manifestations of Cushing's syndrome, Uptodate, 2022

Nieman LK, Establishing the cause of Cushing's syndrome, Uptodate, 2022

Nieman LK, Establishing the diagnosis of Cushing's syndrome, 2022

Nieman LK, Medical therapy of hypercortisolism (Cushing's syndrome), Uptodate, 2022

Nieman LK, Overview of the treatment of Cushing's syndrome, Uptodate, 2022