Hypocuprémies acquises

Les hypocuprémies acquises correspondent à un déficit sérique acquis en cuivre. De causes nombreuses, elles résultent de la majorité des cas d'une malabsorption suivant une chirurgie bariatrique. Ses manifestations hématologiques et neurologiques, potentiellement graves, sont similaires à celles d'une carence en vitamine B12. La clinique étant généralement d'évolution insidieuse, le diagnostic est fréquemment porté tardivement (plusieurs mois à plusieurs années suivant le début de la symptomatologie.

Métabolisme du cuivre et éléments de physiopathologie

Le cuivre est absorbé au niveau de l’estomac et du duodénum, se lie ensuite à l’albumine et circule dans le réseau porte. Au sein des hépatocytes, il se lie à la céruloplasmine et est ensuite disponible dans la circulation générale. L’excrétion du cuivre se fait principalement par la bile.

La dose journalière recommandée est de 1.5 à 3 mg/j.

Hypothèses quant à la physiopathologie d'une carence en cuivre :

• Rôle du cuivre comme cofacteur de diverses enzymes parmi lesquelles la cytochrome oxydase (complexe IV de la chaîne respiratoire mitochondriale) impliquée dans le métabolisme oxydatif.
• Une dysfonction du cycle de méthylation serait commune à l'hypocuprémie et à la carence en vitamine B12. Ce cycle inclut des enzymes cuivre et cobalamine dépendantes (la méthionine synthase entre autres) et catalyse le transfert d’un groupe méthyle du méthyltétrahydrofolate sur diverses macromolécules dont la myéline.

Etiologies

• Fréquemment non retrouvée
• 1^ère cause : chirurgie bariatrique. L'absorption du cuivre a lieu au niveau de l’estomac et du duodénum proximal. Le mécanisme exact d’une malabsorption en cuivre après ce type de chirurgie reste à élucider. La période entre la chirurgie et l’apparition des symptômes neurologiques varie de moins d’un an à 24 ans.
• Absorption excessive de zinc (colle dentaire, crèmes anti-acnée,…) qui entraîne une up-régulation de la production de métallothionéine dans les entérocytes. La métallothionéine est un ligand intracellulaire qui a une plus grande affinité pour le cuivre que pour le zinc → le cuivre est séquestré dans les entérocytes et éliminé dans les selles lors de l’apoptose.
• Consommation excessive de fer : des situations paradoxales ont été décrites dans lesquelles une supplémentation en fer, instaurée pour une anémie suspectée d’origine ferriprive va aggraver la pathologie hématologique. Le mécanisme par lequel le fer interfère avec l’absorption de cuivre chez l’être humain n’est pas connu.
• Maladie coeliaque et autres causes de malabsorption
• Divers : syndrome néphrotique, glomérulonéphrite (excrétion urinaire excessive du cuivre), malnutrition infantile, nutrition parentérale prolongée, maladie de Wilson,…

Clinique

Manifestations neurologiques

La manifestation la plus fréquente est une myélopathie +- polyneuropathie périphérique. Généralement, le tableau neurologique mime une atteinte combinée de la moelle induite par une carence en vitamine B12.

La plainte habituelle est un trouble de la marche d’apparition subaiguë ou chronique (ataxie sensitive secondaire à une atteinte des cordons postérieurs +- composante parétique et spastique sur atteinte des voies pyramidales). Une hyperréflexie avec Babinski bilatéral fréquente est fréquente mais peut être masquée par l'atteinte périphérique (hyporéflexie sur polyneuropathie).

Plus rares : troubles vésicaux, névrite optique, atteinte du motoneurone inférieur (diagnostic différentiel : SLA).

Manifestations hématologiques

Eventuelles manifestations aspécifiques d'une anémie. Plus rarement on peut rencontrer une leucopénie et plus rarement encore une thrombopénie.

Examens complémentaires

Biologie

Anémie quasi constante, leucopénie (++ PNN), rare thrombopénie.

Electrophysiologie

Utiles uniquement en cas de doute clinique quant à la réalité de l'atteinte neurologique ou, pour les VCN, en cas de doute étiologique.

• EMG et VCN → fréquente atteinte de type axonale (rarement démyélinisante), généralement motrice ou mixte, rarement purement sensitive.
• PES → fréquentes anomalies aspécifiques.

Examens radiologiques

IRM médullaire

Parfois normale. Anomalie la plus fréquente : hypersignal T2 dans les cordons postérieurs au niveau cervical +- thoracique. Eventuelle atteinte combinée des cordons postérieurs et latéraux. Pas de rehaussement au contraste. Indispensable dans le cadre du diagnostic différentiel pour exclure d'autres causes de myélopathies.

IRM cérébrale

Eventuels hypersignaux T2, non spécifiques. Néanmoins la distribution de certaines lésions peut évoquer un syndrome multilacunaire (rôle de l'hypocuprémie dans les pathologies cérébrovasculaires ?). Utile seulement en cas de doute diagnostique.

Biopsie de moelle osseuse

→ vacuolisation des précurseurs érythroïdes et myéloïdes + présence de sidéroblastes en anneau. Non pathognomoniques mais très suggestif.

Prise en charge thérapeutique - Traitements

Repose sur l'administration de cuivre. Pas de consensus quant à la dose, la durée et la voie d’administration. Une supplémentation orale semble suffisante sauf en cas de malabsorption ou de jéjunostomie. 2 mg/j PO/IV semble suffisante. Certains recommandent 6mg/j durant 1 sem puis 4 mg/j 1 sem puis 2 mg/j. Dosage périphérique du cuivre pour suivi. Recommander une alimentation riche en cuivre (chocolat, légumes, fruits de mer, noix, foie,…).

Dans les intoxications au zinc → arrêt de l'intoxication +- supplémentation en cuivre par voie parentérale (latence du fait de l'élimination lente du zinc).

La récupération hématologique est rapide et souvent complète. Sur le plan neurologique, une stabilisation est toujours obtenue… mais une amélioration clinique et des examens complémentaires est rare.

Bibliographie

EMC, Hématologie, Elsevier, 2018