Lymphomes malins

Les lymphomes malins sont définis comme l'ensemble des proliférations lymphoïdes malignes provenant des sites lymphoïdes à l'exclusion de la moelle osseuse. Leur incidence est de environ 8 cas pour 100.000 habitants/ an. Ils surviennent préférentiellement chez les immuno-déprimés. Un rôle oncogène de certains virus est suspecté (ex : EBV et lymphomes hodgkiniens et lymphome de Burkitt).

Les lymphomes intracrâniens font l'objet d'un article particulier.

Clinique et circonstances de découverte

Le diagnostic est évoqué (particulièrement chez les immuno-déprimés) :

• Dans 60-80% des cas lors de la palpation d'une adénopathie (++ cervicale ou sus-claviculaire) ou, plus rarement, par la découverte d'adénopathies médiastinales sur une radiographie thoracique systématique ou suite à des signes de compression (toux persistante, dyspnée, douleur)
  • Caractéristiques suspectes d'une adénopathie : > 2cm, indolore, pas de porte d'entrée infectieuse, ancienneté > 1 mois, accompagnée d'une hépato-splénomégalie, d'un prurit, d'une fièvre > 3 semaines inexpliquée,…
• Dans 20% des cas par des signes généraux (fièvre, sueurs nocturnes, amaigrissement, prurit,…)
• Syndromes compressifs (urgences diagnostiques et thérapeutiques) : syndrome cave supérieur (œdème en pélerine, turgescence jugulaire, circulation thoracique collatérale), masse abdominale rapidement progressive et abdomen aigu, signes neurologiques (rares)
• Les formes extra-ganglionnaires sont généralement de diagnostic plus difficile, particulièrement en ce qui concerne les lymphomes cutanés (évocateurs : nodules rosés à violacés, infiltration dermique,…).

Examens complémentaires

• Biologie :
  • Généralement les lymphomes ne sont pas leucémiques et les cellules tumorales ne sont pas retrouvées dans le sang
  • Possibles : anémie inflammatoire (ou hémolytique), lymphopénie, hyperPNN
  • Elévation (péjoratif) des LDH, VS, CRP, fibrinogène
• Ponction-biopsie des adénopathies ou lésions accessibles et étude histologique
  • Examen anatomo-pathologique : fonde le diagnostic et la classification
  • Examen cytogénétique à la recherche d'anomalies acquises clonales non aléatoires
  • Biologie moléculaire
• Bilan d'extension : CT-scanner thoraco-abdomino-pelvien, PET-CT si lymphome hodgkinien ou forme histologique agressive, complément de biologie (fonction hépatique, électrophorèse des protéines + importance pronostique d'une élévation des LDH/ β2-microglobuline + fonction rénale, test au latex/ Waaler-Rose, sérologies HIV, EBV, HCV, HBV + test de Coombs direct), biopsie ostéo-médullaire, ponction lombaire à envisager si lymphome agressif ou de localisation cérébrale ou testiculaire, échographie cardiaque

Facteurs pronostiques

Pronostic variable selon :

• Le type histologique. Meilleur pronostic si :
  • Lymphome folliculaire > lymphome diffus
  • Lymphome à petites cellules > lymphome à grandes cellules (très agressifs)
  • Lymphome hodgkinien (LH) > lymphome non hodginien (LNH)
• Stadification d'Ann Arbor :
  • I : atteinte d'une aire ganglionnaire ou d'une seule localisation extraganglionnaire
  • II : atteinte de 2 aires ganglionnaires ou plus du même côté du diaphragme +- une atteinte extraganglionnaire contiguë
  • III : atteintes ganglionnaires de et d'autres du diaphragme +- une atteinte splénique ou une atteinte extraganglionnaire contiguë
  • IV : atteinte médullaire ou viscérale disséminée avec ou sans atteinte ganglionnaire
• Eléments défavorables : masse tumorale / nombre d'atteintes ganglionnaires / nombre d'atteintes viscérales élevé, anémie, élévation des LDH et de la β2-microglobuline, âge > 60 ans, alité > 50% de la journée, présence de signes généraux, co-morbidités
• Eléments favorables : mise en rémission complète sous traitement, normalisation du PET-CT après 3 cures pour les lymphomes agressifs

Pour les LNH de bas grade, l'espérance de survie est ~10 ans mais les guérisons sont exceptionnelles. Pour les LNH de haut grade, les guérisons sont obtenues dans près de 50% sous traitement intensif mais la survie est très courte en cas d'échec. On peut espérer des taux de guérisons de l'ordre de 90% dans les LH précoces et de 50% dans les formes étendues.

Principes thérapeutiques - Traitements

Les traitements reposant sur des chimiothérapie +- immunothérapie (anticorps monoclonaux) ressortent exclusivement du spécialiste. La radiothérapie est souvent utilisée dans les LH (extension longtemps loco-régionales). La place de la chirurgie est très limitée (monolocalisation, compression).

Lymphome de Hodgkin de l'adulte (LH)

Le LH est une entité distincte se caractérisant par la présence de cellules de Reed-Sternberg. L'hypothèse actuelle est celle d'un début ganglionnaire unifocal (intrathoracique > cervical > inguino-crural ou lombaire > axillaire) avec extension de proche en proche. On distingue cependant les LH classiques et les LH nodulaires à prédominance lymphocytaire.

Incidence de 2,4/ 100.000 habitant / an, sex ratio de 1,5 à 2 hommes pour 1 femme, pics d'incidence à 20-30 ans et 70-80 ans. Bon pronostic : 75% de guérison sous traitement (90% si PEC précoce). Cependant, une fois la guérison obtenue il persiste un excès de mortalité à 15 ans dû principalement aux complications iatrogènes (cardiaques : radiothérapie et anthracyclines; pulmonaires : radiothérapie, infections; dysthyroïdies : radiothérapie) et à des cancérisations secondaires : néoplasies solides,  leucémies et myélodysplasies, LNH.

Quelques lymphomes non hodgkiniens particuliers

Lymphome de Burkitt (= lymphome B indifférencié = lymphome à petites cellules non clivées)

Entité clinico-histo-cytogénétique caractérisée par une haute malignité. Il existe une forme endémique africaine pour laquelle le rôle oncogène d'EBV semble déterminant, alors qu'il est plus obscur dans les formes sporadiques observées en occident (rôle indépendant du HIV,…). Il représente chez nous 3-5% des lymphomes mais 40-50% des lymphomes de l'enfant !!!

Bien qu'il puisse envahir n'importe quel tissu, il se caractérise cliniquement par la rareté des atteintes ganglionnaires périphériques et :

• Pour la forme endémique : ++ jeune enfant, ++ localisation mandibulaire (augmentation des localisations abdominales et neuro-méningées chez l'adulte).
• Pour les formes sporadiques : ++ localisations digestives (70-90%) >> médullaires (40%) et neuro-méningées (15-20%, signe très évocateur : hypoesthésie du menton) >> autres. Complications fréquentes : occlusions chez l'adulte, invagination iléo-caecale chez l'enfant.

Le  pronostic est excellent chez les enfants traités par chimiothérapies (jusqu'à 90% de guérison) mais reste sombre chez l'adulte, particulièrement chez les immunodéprimés.

Lymphomes cutanés primitifs

Rares, de diagnostic précoce difficile, les plus fréquents sont de loin les lymphomes cutanés T épidermotropes (LCTE, > 70% des lymphomes cutanés) dont les deux formes prédominantes sont le mycosis fongoïde et, dans une moindre mesure, le syndrome de Sézary (> 50% des lymphomes cutanés). Affections de l'adulte (moyenne ~50 ans) d'évolution lente. Il existe de très rares formes familiales.

Le mycosis fongoïde se défini comme une dermatose évoluant en trois phases :

• Erythème prémycosique : plaques de grande taille, finement squameuses, prurigineuses, érythémateuses, bien limitées, disposées généralement de façon symétrique sur le thorax/ les flancs/ la racine des membres. Diag clinique peu évident, histologie inconstamment contributive. Peuvent persister plusieurs années, disparaître avant de réapparaître. Evolution vers une hyperpigmentation des lésions.
• Plaques infiltrées : infiltration des plaques en périphérie, coloration brun cuivré.
• Stade tumoral : apparition de lésions nodulaires sur plaque préexistante ou peau saine, ++ au niveau des plis et du visage. Apparition possible d'un envahissement extracutané tardif (++ ganglions, foie, rate, poumons) et d'une dégradation de l'état général.

Le syndrome de Sézary est plus rare mais plus agressif = forme leucémique du mycosis fongoïde. Il peut lui succéder ou survenir de novo. Il se défini par l'association d'une érythrodermie férocement prurigineuse sèche ou œdémateuse, d'adénomégalies superficielles et de cellules de Sézary ccirculantes. La généralisation est plus fréquente que dans le mycosis fongoïde.

Les traitements reposent essentiellement sur l'utilisation d'immunomodulateurs (interféron alpha), les rétinoïdes, la PUVAthérapie et dans une moindre mesure la radiothérapie et la chimiothérapie locale (moutardes azotées). Le recours à des mono ou polychimiothérapies systémiques pour les formes avancées est devenu rare.

Lymphomes du manteau

Formant une entité clinico-histo-cytogénétique, ils sont issus des lymphocytes B du manteau folliculaire des ganglions lymphatiques et représentent 5% des LNH. Age médian de 60-65 ans, prédominance masculine. La présentation clinique combine généralement un tableau de polyadénopathies et de signes généraux. Des atteintes digestives symptomatiques ne sont pas rares, au contraire des exceptionnelles et tardives localisations neurologiques.

Découverts à un stade généralement avancé, ils se caractérisent par une dissémination ganglionnaire rapide, une infiltration de la moelle osseuse et une possible circulation périphérique de cellule lymphomateuses. Leur évolution est généralement fort péjorative, souvent entrecoupée de courtes rémissions. La survie médiane est actuellement de 3-4 ans (rémission de 60-80% sous Chth conventionnelle mais rechutes très fréquentes) mais des chimiothérapies plus intensives, immunothérapies ou greffes de cellules hématopoïétiques laissent espérer de meilleurs pronostics.

Lymphomes digestifs primitifs

Lymphomes (à 90% B) issus du MALT, ils représentent ~12% des LNH et ~36% des formes extra-ganglionnaires, ++ estomac (3% des néoplasies gastriques) > grêle (15% des néoplasies grêles) > colorectal (1% des néoplasies colorectales). Divers facteurs favorisants ont été identifiés : déficits immunitaires congénitaux, SIDA avancé, antécédents de radiothérapie ou chimiothérapie, infection à EBV, infection à Hélicobacter pylori, maladie coeliaque de l'adulte, dermatite herpétiforme avec lésions intestinales, infection à HTLV-1.

D'histologie et de grade de malignité variable, ils touchent 2 hommes pour 1 femme, surviennent surtout entre 50-70 ans mais n'épargnent pas l'enfant. La clinique conduisant au diagnostic est généralement aspécifique (douleur, hémorragies, occlusions, rare dégradation de l'état général,…). En plus du bilan commun aux autres lymphome, le bilan doit comprendre les sérologies hépatites, une oeso-gastroduodénoscopie (OGD), une colonoscopie, un transit grêle ou une entéroscopie et une fibroscopie ou un CT-scanner du cavum.

Généralement localisés (70%) au moment du diagnostic, leur traitement (radiothérapie et/ ou chimiothérapie et/ ou chirurgie) est du ressort du spécialiste. Cependant, tout lymphome gastrique impose également la mise en route immédiate d'un traitement par IPP double dose et d'éradication d'H. Pylori si présent.

Bibliographie

EMC, traité d'hématologie, Elsevier, 2018

Jameson JL et al., Harrison's Principles of Internal Medicine, 20th edition, McGraw Hill Higher Education, 2018