Myélome multiple

Le myélome multipe (= MM = plasmocytome médullaire disséminé = maladie de Kahler) est une prolifération maligne d'un clone plasmocytaire, principalement intramédullaire et produisant habituellement des paraprotéines. Il représente > 95% des plasmocytomes.

Son incidence, de 3 à 5/ 100.000 habitants/ an, augmente avec l'âge (5/ 100.000 habitants/ an à 50 ans, 20/ 100.000 habitants/ an à 80 ans), l'âge moyen du diagnostic étant de 60 à 65 ans. On note une prédominance masculine et ethnique (noirs [2x] > blancs > asiatiques).

Il représente 1 à 1,5% de l'ensemble des néoplasies (cause de 2% de leur mortalité) et 10% des néoplasies hématologiques (cause de 20% de leur mortalité).

Il est incurable et d'évolution irrémédiablement fatale, l'espérance de vie variant de quelques mois à 5 ans selon les séries (médiane de ~ 3 ans).

Etiologies

L'étiologie est inconnue (facteurs suspectés : radiations ionisantes, agents chimiques, pathologies inflammatoires chroniques, HHV8, génétique,…).

On définit des états "pré-myélome" :

• MM "indolent" (SMM) : évolue à 60% vers le MM
• Plasmocytome solitaire médullaire (66% localisés à la colonne) : évolue à 50-75% vers le MM
• Plasmocytome extra-médullaire : évolue à 20% vers le MM
• MGUS (gammapathie monoclonale de signification indéterminée) : évolution vers le MM de 1%/ an
• Amyloïdose primaire par production de chaînes légères : évolution rare

Cependant, la majorité des MM surviennent de novo.

Physiopathogénie

Classification

Selon la paraprotéine sécrétée : IgG (55%), IgA (22%), IgD (2%), IgM (0,5%), IgE (< 0,01%), biclonal (1%), myélome de Bence-Jones = à chaînes légères (20%), non sécrétant (~1%).

Clinique

• Douleurs osseuses (++ colonne/ thorax) 75%, tassements vertébraux, fractures pathologiques
• Fatigue, faiblesse, pâleur 50%
• Perte de poids 24%
• Radiculopathies compressives 5%
• Infections opportunistes  10% (++ pneumonies et septicémies à pneumocoque, H. Influenzae, E. Coli)
• Signes d'insuffisance rénale ou de syndrome néphrotique (poly ou nycturie, anasarque,…) 10%
• Syndrome d'hyperviscosité (ralentissement cognitif, troubles visuels, purpura, hémorragies,…)
• Symptômes d'hypercalcémie aiguë 10%
• Rares : fièvre, hépato- ou splénomégalie, neuropathies périphériques, encéphalopathie, pleuro-pneumopathies, éruptions cutanées,…

Complications rares

• Leucémie à plasmocytes
  • Diagnostic : plasmocytes > 2.10^9/ l ou > 20% de la formule
  • La majorité de ces leucémies surviennent de novo, 1-5% d'entre-elles surviennent sur un MM
  • Maladie très agressive : survie < 6 mois
• Cryoglobulinémie
  • Clinique : ulcères des membres inférieurs, phénomène de Raynaud, vasculite et gangrène, insuffisance rénale
  • Traitement = éviter le froid +- corticothérapie
• Syndrome POEMS =
  • Polyneuropathie démyélinisante + Ostéoporose + Endocrinopathie (diabète et/ ou insuffisance surrénalienne) + protéines Monoclonales + Skin changes (œdèmes, anasarque, hyperpigmentation,…)
  • Traitement = radiothérapie agressive des lésions

Eléments para-cliniques

• Biologie
  • Anémie Nchrome Ncytaire inexpliquée (60%) +- rouleaux érythrocytaires
  • Leucopénie (20%), thrombopénie (5%)
  • Augmentation de la VS, CRP, LDH
  • Hypercalcémie (20%)
  • Insuffisance rénale (25%)
  • Hypoalbuminémie
  • Syndrome secondaire de déficience en anticorps (90%)
  • Hyper-β2-microglobulinémie
• Electrophorèse des protéines sériques et urinaires + immunofixation
  • Pic monoclonal présent dans 97% (22% de protéines de Bence-Jones isolées)
• Urines de 24 heures
  • Protéinurie de Bence-Jones (70% des MM à IgG et IgA, 100% des M de Bence-Jones)
  • Hyper-β2-microglobinurie
• Radiographies de tout le squelette
  • Foyers d'ostéolyse, fractures, tassements
  • "lésions lytiques à l'emporte-pièce" :
  • Ostéoporose
  • Rare : ostéocondensations (3%, ++ POEMS)
• CT-scanner osseux
  • Si radiographies négatives avec douleurs osseuses
• Ponction de moelle osseuse
  • Myélogramme : plasmocytose dystrophique focale ou diffuse
  • Caryotype : association à des anomalies des chromosomes 1/4/11/13/14, monosomie, trisomie
  • Biologie moléculaire : Ig monoclonales, anomalies de Myc/Ras/Bcl2/p53
  • Colorations immunohistochimiques : Ig monoclonales
• Biopsie osseuse
  • En cas de ponction négative ou douteuse

Critères diagnostiques

• Du Myélome multiple
  • Présence d'Ig monoclonales sériques ou protéinurie de Bence-Jones
  • > 10% de plasmatocytes sur fottis de moelle osseuse
  • Signe(s) de faillite tissulaire : foyers d'ostéolyse, hypercalcémie, anémie, IR

 

• Du SMM :
  • Présence d'Ig monoclonales sériques > 3,5 g/ dl et/ ou > 10% de plasmocytes sur frottis de moelle osseuse
  • Pas de signe de faillite tissulaire
• Du MGUS :
  • Présence d'Ig monoclonales sériques < 3,5 g/ dl
  • Présence de < 10% de plasmocytes sur frottis de moelle osseuse
  • Pas de signe de faillite tissulaire

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL DES GAMMAPATHIES MONOCLONALES

Stadifications et pronostic

Stadification ISS – IPI

		Survie médiane (mois)
Stade I	β-microglobulinémie < 3,5 mg/ l et albuminémie > 3,5 g/ dl	62
Stade II	Ne répondant pas aux stades I ou III	44
Stade III	β-microglobulinémie > 5,5 mg/ l	29

Stadification de Durie-Salmon

Stade I Masse tumorale faible (< 0,6.10^12/ m²)	Hb > 10 g/ dl + calcémie normale + 0 ou 1 lésion ostéolytique + taux d'Ig monoclonale bas (IgG < 5 g/ dl ou IgA < 3 g/ dl ou protéinurie de Bence-Jones < 4 g/ 24 heures)	A : créatininémie < 2 mg/ dl     B: créatininémie > 2 mg/ dl
Stade II Masse tumorale intermédiaire	Ne répond pas aux critères des stades I ou III
Stade III Masse tumorale élevée (> 1,2.10^12/ m²)	Hb < 8,5 g/ dl ou hypercalcémie ou > 1 foyer ostéolytique ou IgG > 7g/ dl ou IgA > 5 g/ dl ou protéinurie de Bence-Jones > 12 g/ 24 heures

Autres facteurs pronostics

Risque	Paramètre	Survie médiane
Faible	β-microglobulinémie < 6 mg/ l et CRP < 6 mg/ l	54 mois
Moyen	β-microglobulinémie > 6 mg/ l ou CRP > 6 mg/ l	27 mois
Elevé	β-microglobulinémie > 6 mg/ l et CRP > 6 mg/ l	6 mois
Faible	Age < 60 ans	5 ans
Elevé	Age > 60 ans ou plaquettes < 130.10^9/ l ou hyperLDH	< 2 ans

Prise en charge thérapeutique - Traitements

Schémas classiques

• Patients < 65 ans :
  • Vincristine – Adriamycine – Dexaméthasone (VAD) x 4-6
  • Si réfractaire : thalidomide + dexaméthasone
• Patients > 65 ans :
  • Melphalan (6-9 mg/ m²/ jour) + prednisolone (40-100 mg/ jour) sur 4 jours 1x/ mois sur 9-12 mois
  • Si réfractaire : thalidomide + dexaméthasone
• Alternatives : autres associations, adjoindre cyclophosphamide, maintenir la prednisone entre les cures, associations de lenamidomide/ dexaméthasone/ bortezomib, associations de melphalan/ bortezomib/ dexaméthasone
• +- radiothérapie locale ou totale +- INF-α (maintenance durant les phases de plateau) +- greffe de moelle osseuse auto/hétérologue

Traitements symptomatiques

• Douleurs ou lésions osseuses :
  • Radiothérapie locale, chirurgie orthopédique, anti-inflammatoires non stéroïdiens (si fonction rénale OK), opiacés, corset,…
  • Bisphosphonates ++ en prophylaxie, ++ en IV
    • Principale complication : ostéonécrose idiopathique de la mâchoire (→ prévention par soins dentaires avant le traitement, pas de soins dentaires durant le traitement, hygiène buccale)
    • Autres complications : glomérulosclérose, syndrome néphrotique, insuffisance rénale → monitorer la fonction rénale, en cas d'insuffisance rénale préalable : préférer le zometa
• Insuffisance rénale : réhydratation, dialyse
• Anémie : transfusions, EPO si Hb < 10 g/ l
• Hypercalcémie : réhydratation + diurétiques de l'anse +- bisphosphonates
• Infections : antibiothérapie "généreuse" en aigu, vaccinations prophylactiques (grippe saisonnière, pneumocoque, H. Influenzae,…) +- Ig IV en prophylaxie
• Syndrome d'hyperviscosité : plasmaphérèse
• Compression spino-radiculaire (urgence !) : dexaméthasone, radiothérapie locale, chirurgie

Suivi des états "pré-MM" (SMM, MGUS !)

Monitoring 1x/ 3 mois à 1 an : électrophorèse sérum et urines + immunofixation, hémogramme, fonction rénale, radiographies, myélogramme.

Nouvelle prise en charge thérapeutique - Immunothérapie

Les immunothérapies (ex : pembrozilumab, nivolumab,...) visant à stimuler le système immunitaire du patient (activation lymphocytaire, blocage de boucles de contrôle,...) sont des formes particulières de chimiothérapies en plein développement.

Elles sont actuellement réservées en routine clinique comme traitement adjuvants pour les cancers d'emblée inopérables, multi-métastatiques ou en récidive dans le but de prolonger l'espérance de vie. L'EBM est actuellement de peu de qualité mais les résultats sur base de petites séries sont actuellement très encourageants. Il est probable qu'à terme elles s'intègrent dans tous les protocoles de traitement.

Concernant le myélome multiple, leur usage reste encore du domaine de protocoles d'études dans la plupart des pays.