Tuberculose

La tuberculose est une maladie chronique due à une infection à des mycobacter. Elle peut toucher tous les organes bien que ses manifestations soient essentiellement pulmonaires. L'infection, concernant ~ 2 milliards de personnes dans le monde, constitue un véritable enjeu de santé publique. Son diagnostic est encore trop souvent tardif alors qu'elle est accessible à un traitement potentiellement curatif.

Epidémiologie

On dénombre ~ 2 milliards de personnes infectées dans le monde avec une incidence de la tuberculose-maladie ~ 7 millions de cas/ an et ~ 3 millions de morts/ an. Préominance en Afrique sub-saharienne > ex-URSS et Asie (excepté la Chine, la Corée du Sud et le Japon) > Chine > Amérique du Sud > reste du monde.

En Belgique, la prévalence est d’~ 10 cas/ 100.000 habitants. Lors des dernières décennies, la prévalence de la tuberculose suivait une courbe de décroissance logarithmique. Cependant, depuis les années ’90, cette courbe de décroissance est cassée et la prévalence de l’infection stagne… particulièrement à Bruxelles où la prévalence est la plus élevée (36,7 cas/ 100.000 habitants contre 9 cas/ 100.000 habitants en Wallonie et 7,4 cas/ 100.000 habitants en Flandre). En outre, on observe une très nette sur-représentation des non-Belges par rapport aux Belges dans le nombre de cas infectés (ceci est particulièrement vrai en région bruxelloise où les non-Belges représentent 76,7% des cas (vs 51% pour la Wallonie et 42,5% pour la Flandre). Par ailleurs, 5 à 10% des cas sont co-infectés par le HIV, ce qui justifie la réalisation d'un dépistage HIV chez toute personne infectée par la tuberculose.

L'infection à mycobacter

La tuberculose est généralement due à mycobacter tuberculosis, rarement à mycobacter bovis ou africanum.

• Transmission par des particules aéroportées (1 à 5 µm)
• Le taux de transmission dépend :
  • Des caractéristiques du cas source (nombre de bactéries expectorées, risque ++ en cas de tuberculose excavée)
  • De la nature du contact (durée et proximité du contact)
• L’arrivée de 1 à 5 mycobactéries dans une alvéole pulmonaire suffit à provoquer l’infection.

Histoire naturelle et clinique

Histoire naturelle

• Transmission
• Primo-infection (conversion de l’intradermoréaction à la tuberculine en 6 à 8 semaines)
  • Pénétration dans le parenchyme pulmonaire → phagocytose par des macrophages et pénétration dans un ganglion satellite → complexe gangliopulmonaire → formation d'un granulome avec nécrose caséeuse et calcification → possible survie de quelques bacilles
    • Éventuels signes généraux
• Evolution vers :
  • Tuberculose maladie d'emblée (~ 5%) ou
  • Asymptomatique et guérison spontanée en 6 mois → tuberculose latente
    • Réactivation dans les 2 ans : 5%
    • Réactivation après 2 ans : 5%
    • Réactivation en cas de patient immuno-déprimé : 10% par an

La tuberculose pulmonaire isolée (70 à 80 %)

• Début souvent subaigu avec signes généraux quasi-constants : asthénie, fébricule, sudation nocturne, amaigrissement
• Toux prolongée souvent productive, (hémoptysies, douleurs thoraciques, dyspnée)
• Clinique souvent pauvre ou insidieuse chez le patient âgé
• A suspecter également en cas de pneumonie ne répondant pas à une antibiothérapie de première ligne, particulièrement s'il appartient à une catégorie à risque

Les tuberculoses extra-pulmonaires (20 à 30 %)

Dans 20 à 30 % des cas selon les séries, la tuberculose-maladie s'accompagne ou se révèle par des atteintes extra-pulmonaires. Celles-ci (atteintes neurologiques, digestives,...) font l'objet de chapitres particuliers.

Examens complémentaires avant tout traitement

• Prélèvements pour examen direct et culture :
  • 3 expectorations (ou tubage gastrique à jeun) avec colorations (auramine, résultats rapides)
  • Aspiration bronchique par fibroscopie
  • Lavage Broncho-Alvéolaire (LBA)
  • Urines (3 à 5 prélèvements des premières urines matinales)
  • Selon le contexte : liquide céphalo-rachidien (LCR), liquide pleural, biopsies tissulaires (hépatique, médullaire,…)
• Radiographie thoracique : opacités infiltratives et nodulaires ou excavées (lésions secondaires prédominant aux lobes supérieurs), adénopathies hilaires, syndrome interstitiel (tuberculose miliaire). La radiographie est plus fréquemment normale chez l'immunodéprimé (pas de granulome)
• Fonds d'oeil
• Intradermo-réaction ou quantiferon
• Ne pas hésiter à pratiquer des dépistages HIV (traitement particulier de l’immuno-compromis) et hépatites B et C

Traitement de la maladie tuberculeuse

Quand commencer un traitement anti-tuberculeux ?

• Jamais avant la réalisation de prélèvement (importance de l’antibiogramme)
• L'instauration d'un traitement anti-tuberculeux est rarement une urgence thérapeutique et, de manière générale, il vaut mieux attendre la positivité de l’examen direct, des colorations, de la culture ou de la PCR (… mais attention aux faux positifs)
• L'instauration d'un traitement repose sur la conjonction d'arguments cliniques, radiologiques, anatomo-pathologiques, micro-biologiques,...

Objectifs thérapeutiques

• Guérir le patient
• Prévenir le décès sur tuberculose active
• Prévenir la récidive de tuberculose
• Prévenir la transmission du bacille (santé publique)
• Prévenir le développement de résistances acquises aux antituberculeux

Activité des anti-tuberculeux de première ligne

Tuberculose - diminution de la charge bacillaire sous traitement

Il y a trois populations de bacilles dans une tuberculose cavitaire, dont la sensibilité aux anti-tuberculeux diffère :

• A : en multiplication rapide (caseum) : sensibilité INH > SM > Rif > EMB
• B : en multiplication lente (milieu acide) : sensibilité PZA > Rif > INH
• C : multiplication sporadique (persiste jusqu’à 6 mois) : sensibilité Rif > INH

Modalités du traitement

Tous les traitements doivent couvrir une période de 6 mois minimum. Des prélèvements doivent être faits pour culture avant mise en route du traitement.

Traitement empirique : quadrithérapie jusqu'à obtention de l'antibiogramme

A noter que l’administration d’ethambutol est contestée et est parfois réservée aux cas suspects de résistances (patients précédemment traités ou originaires d’Amérique du Sud, d’Afrique centrale ou d’Asie du Sud-Est) jusqu’à obtention de l’antibiogramme ou de mauvaise compliance. Instaurer un traitement à prendre minimum 1 heure avant le repas.

• Rifampicine (10 mg/ kg/ jour – maximum 600 mg/ jour) (à jeun : minimum 1 heure avant le repas)
• Isoniazide (5 mg/ kg/ jour – maximum 300 mg/ jour) + supplémentation en vitamine B6 (pyridoxine) 250 mg/ semaine (prévention des neuropathies)
• Pyrazinamide (20 à 25 mg/ kg/ jour – maximum 2 g/ jour)
• +- Ethambutol (15 à 20 mg/ kg/ jour – maximum 1600 mg/ jour) (attention à la toxicité oculaire)

Si le BK s'avère multi-sensible et la tuberculose non compliquée

Le traitement doit couvrir 6 mois :

• 2 mois : tri ou quadrithérapie
• 4 mois : bithérapie : Isoniazide + Rifampicine

Tuberculose - schéma thérapeutique

Si après deux mois de traitement les cultures d'expectorations sont toujours positives

→ phase de continuation de 7 mois : bithérapie (Isoniazide + Rifampicine)

Traitement chez la femme enceinte

• Phase initiale : 3 mois INH + RMP + EMB
• Phase de continuation de 6 mois : INH + RMP

Comment vérifier la compliance au traitement ?

• Rifampicine : urines de couleur orange intense (+ selles)
• Pyrazinamide : hyperuricémie à la prise de sang

Monitoring thérapeutique

• Spécifique à l'INH, RMP, PZA :
  • Dosage des enzymes hépatiques (GOT, GPT, bilirubine) en début de traitement (impératif) puis 1 x/ mois, surtout si :
    • Anomalies de valeurs initiales
    • Symptômes d’effets secondaires (vomissements, diarrhée,…)
    • Patients à risque (éthyliques, patients âgés, notion d’hépatite)
    • Grossesse
    • HIV positifs
• Spécifique à l'EMB :
  • Consultation ophtalmologique 1x/ mois : vision des couleurs, champs visuels, acuité visuelle
• Monitoring clinique : 1 x/ mois
• Radiographie thoracique : à 2-3 mois + à la fin du traitement
• Cultures d'expectorations
  • En cas d’examen direct ou culture positif : 1 x/ mois jusqu’à négativation des cultures
  • Au minimum dans les autres cas : à 2 mois de traitement + à la fin du traitement
  • Si examen direct ou culture positif après 2 mois de traitement : refaire un antibiogramme et réévaluer le choix thérapeutique

La toxicité hépatique (INH, RMP, PZA)

Hépatotoxicité :

• Hépatite légère : transaminases 3 à 5 x les normes
• Hépatite modérée : transaminases 5 à 10 x les normes
• Hépatite sévère : transaminases > 10 x les normes

Occasionnellement on peut observer une augmentation disproportionnée de la bilirubine et des phosphatases alcalines à plaide en faveur d’une toxicité induite par la RMP

Clinique d’hépatotoxicité :

• Nausées et vomissements
• Perte d’appétit
• Syndrome grippal avec myalgies
• Ictère
• Modification de la couleur des urines (thé/ porto)
• Fatigue excessive

Hépato-toxicité légère (3 à 5 x les normes) asymptomatique

• Concerne ~20% des patients traités par quadrithérapie
• Se résoud généralement spontanément
• N’impose pas de modification thérapeutique mais un monitoring clinique et biologique accru

Hépato-toxicité légère (3 à 5 x les normes) symptomatique ou hépato-toxicité modérée à sévère (> 5 x les normes) asymptomatique

• Arrêt immédiat des drogues hépatotoxiques
• Réaliser des sérologies pour les hépatites A, B et C
• Rechercher une exposition à d’autres hépatotoxiques (alcool,…)
• Exclure une pathologie des voies biliaires
• Instaurer en attendant un autre traitement comprenant au moins 3 antituberculeux non hépatotoxiques
• Attendre que les transaminases reviennent à < 2 x les normes ou aux valeurs initiales avant d'envisager une reprise du traitement incriminé
• Reprendre le traitement drogue par drogue : RMP → + INH → + PZA
• En cas de récurrence clinique ou biologique lors de la réintroduction d’une drogue → l’arrêter

Définition de la tuberculose multi-résistante

Une "tuberculose multi-résistante" est généralement définie par la mise en évidence de BK résistants à l’INH et à la RMP. La résistance peut être primaire (parmi les nouveaux cas ou traités depuis moins d’un mois) ou acquise (pour les cas traités il y a plus d’un mois).

Quand suspecter un BK multi-résistant ?

• Antécédent de traitement anti-tuberculeux
• Notion d’exposition à un patient porteur d’un BK multi-résistant
• Prélèvements ou cultures positifs après 2 mois de traitement
• Prélèvements ou cultures redevenant positifs après 4 mois d'un traitement bien conduit (échec thérapeutique)
• Origine d’un pays à haute prévalence de multi-résistance (Europe de l’Est, Afrique Centrale, Asie du Sud-Est, Amérique latine)
• Prévalence de résistance primaire à l’INH > 4% dans la communauté concernée

Traitement d'un BK résistant après confirmation par l'antibiogramme

Toujours demander l’avis d’un pneumologue ou infectiologue de référence.

RESISTANCE	PHASE INITIALE	CONTINUATION	DUREE
INH+RMP	PZA+EMB+FQ+AMK	PZA+EMB+FQ	18-24 mois
INH+RMP+EMB	PZA+FQ+TA+AMK	PZA+FQ+TA	18-24 mois
INH	RMP+PZA+EMB	RMP+EMB	6-9 mois
RMP	INH+PZA+FQ	RMP+FQ	6-9 mois
INH+EMB	RMP+PZA+FQ	RMP+FQ	6-9 mois

Le développement d'une résistance acquise

• Tuberculose multibacillaire (tuberculose pulmonaire cavitaire++)
• Traitement inadéquat (drogues, doses)
• Compliance déficiente
• Malabsorption ou interactions médicamenteuses

Tuberculose "ultra-résistante"

Généralement définie par la mise en évidence de souches de BK résistantes à l’INH + RMP + fluoroquinolones + à au moins une des drogues suivantes : capréomycine, kanamycine, amikacine.

Présente dans au moins 17 pays (Russie, Mexique, Etats-Unis, Espagne, Allemagne, Angleterre, Autriche, Thaïlande, Afrique du Sud, Brésil, Argentine, Pérou, Equateur, Chili,…), elle représenterait ~10% des souches MDR.

Pneumonie et tuberculose

Dans un nombre de cas non négligeable une pneumonie tuberculeuse est impossible à distinguer des autres étiologies de pneumonies sur base clinico-radiologique. Il faut donc penser à évoquer le diagnostic de tuberculose en cas de pneumonie résistante aux antibiotiques de première ligne, particulièrement pour les patients issus des populations à risque.

Tests à prescrire à l'entourage

• Intradermo-réaction à la tuberculine (lecture par mesure du diamètre de l’induration 48 à 72 heures après)
  • Si virage → chimioprophylaxie pour tuberculose infectieuse latente
• Radiographie thoracique

A noter que 10-25% des tuberculoses actives ont une intradermo-réaction négative…

Traitement de l'infection tuberculeuse latente

Objectif : empêcher le développement d’une tuberculose active.

Indications formelles

• Intradermo-réaction positive après exclusion d'une tuberculose active si
  • Forte suspicion d’infection récente (contact étroit récent avec un contaminant)
  • Présence d’au moins 1 facteur de risque augmentant fortement la probabilité de développer une tuberculose active :
    • Infection HIV (risque relatif = 113)
    • Traitement immunosuppresseur (stéroïdes, anti-TNF, transplantation,… risque relatif = 20-74)
    • Virage récent de l’intradermo-réaction (risque relatif = 15)
    • Enfant < 5 ans - avis pédiatrique systématique
    • Séquelles fibreuses à la radiographie thoracique (RR = 6-19)
    • Comorbidité : silicose, diabète, insuffisance rénale chronique, leucémie, lymphome, cancer bronchique ou ORL, perte de poids importante récente, alcoolisme
    • Gastrectomie ou by-pass jéjuno-iléal
• Anomalies à la radiographie thoracique
  • Lésions séquellaires de primo-infection (adénopathies hilaires calcifiées,…)
    • → à considérer comme une intradermo-réaction positive
  • Lésions fibrotiques évoquant une tuberculose guérie dans le passé
    • Abstinence thérapeutique si antécédent de traitement bien conduit d'une tuberculose active
    • Sinon : bithérapie INH + RIF
  • Doute clinico-radiologique
    • → bilan complémentaire (CT-scanner, lavage broncho-alvéolaire,...) pour exclure une tuberculose active
  • Quelques nodules détectés au CT-scanner avec une radiographie normale ne justifient pas un traitement

Traitement de 1^ère intention

INH 5 mg/ kg/ jour (maximum 300 mg/ jour) + supplémentation en vitamine B6 250 mg/ semaine durant 9 mois (alternatives : RIF 4 mois ou RIF + PZA 2 mois… deviennent 1^er choix en cas de patient peu compliant ou de résistance à l’INH).

Complications tardives

A évoquer particulièrement en cas d'hémoptysies sur antécédents de tuberculose :

• Réactivation tuberculeuse
• Greffe aspergilleuse dans une caverne (image radiologique "en grelot")
• Bronchectasies séquellaires
• Cancer broncho-pulmonaire

Divers

Tuberculose et anti-TNF-α

Les anti-TNF-α augmentent l’incidence et la sévérité des infections opportunistes, dont la première est la tuberculose (dont la moitié seront extra-pulmonaires) par réactivation d’une tuberculose latente.

→ Recommandation : Faire une intradermo-réaction et une radiographie thoracique avant tout traitement à l’anti-TNF-α et traiter une infection latente (induration de > 5 mm et Tbc active exclue) au minimum 2 mois avant le début du traitement aux anti-TNF-α.

Traitement anti-tuberculeux et réaction paradoxale

Une réaction paradoxale est définie comme l'aggravation des lésions pré-existantes ou l'apparition de nouvelles lésions au cours d’un traitement adéquat. Elle concernerait > 10% des patients tuberculeux HIV négatifs et > 25% des patients tuberculeux HIV positifs.

Sa survenue, sa durée, sa sévérité et son délai d’apparition sont imprévisibles (cependant, 30% plus fréquente en cas d’atteinte cérébrale ou ganglionnaire). Le diagnostic différentiel est difficile avec : échec thérapeutique, résistance aux antibiotiques, autre infection concomitante.

L’évolution est généralement bénigne, cependant des décès par insuffisance respiratoire ont été décrits (plus fréquemment en cas d’atteinte pulmonaire ou miliaire/ ou en cas de coinfection par le HIV).

Tuberculose et défaut de couverture sociale

La prise en charge de la tuberculose demeure un enjeu de santé publique. En cas de défaut de couverture sociale ou de toute situation faisant craindre une incompliance thérapeutique, orienter systématiquement le patient vers le service social adéquat.

En Belgique, un Arrêté-Royal fixe les conditions de remboursement des examens de dépistages et diagnostic, des traitements et des suivis concernant la tuberculose pour les patients ne bénéficiant pas d’une couverture sociale. Si nécessaire, orienter le patient vers les centres de référence (ex : CHU Saint-Pierre à Bruxelles).

En France, des "Centres anti-tuberculeux" assurant une prise en charge socio-médicale, gratuite si nécessaire, sont installés dans chaque département.