Syndromes neurologiques paranéoplasiques

Un syndrome neurologique paranéoplasique est défini comme un trouble neurologique causé par un cancer mais non expliqué par une complication métastatique, iatrogène, infectieuse, métabolique, compressive ou carentielle. Ils peuvent être causés par des substances circulantes produites par le cancer ou par une réponse immunitaire à ce dernier.

Il est à noter que ces syndromes rentrent dans le cadre plus large d'entités qui ne sont pas toujours paranéoplasiques. Ainsi, une myasthénie est paranéoplasique dans 10 à 25% des cas alors qu'un syndrome de Lambert-Eaton l'est dans 50 à 60% des cas.

La découverte d'un syndrome paranéoplasique précède la découverte du cancer causal dans environ 50% des cas, parfois de plusieurs années. Dans ces cas, le diagnostic est difficile et souvent tardif mais certains tableaux cliniques (cf infra), bien que peu spécifiques, survenant en l'absence de néoplasie connue doivent la faire rechercher activement par des examens répétés tous les 3 mois durant au moins 2 ans. Ces examens sont principalement :

• Biologie avec bilan lymphocytaire et anticorps onconeuraux, CT-scanner abdomino-thoracique, mammo-test, autres examens guidés par la clinique et le type des anticorps éventuels
  • en cas de recherche de localisation négative mais de présence d'anticorps onconeuraux → PET-FDG corps entier à discuter
  • en cas de syndrome cérébelleux associé à la présence d'anticorps anti-Yo→ échographie gynécologique + CT-scanner abdomino-pelvien → ne pas hésiter à discuter une laparatomie exploratrice (cancers ovariens infracentimétriques).
• Ponction-biopsie de tout ganglion suspect

Dans la plupart des cas, le seul traitement possible est étiologique (celui du cancer sous-jacent). L'évolution du syndrome paranéoplasique est souvent rapide et péjorative même en cas de traitement.

Cependant, certains syndromes répondent généralement bien à la corticothérapie, aux Ig IV ou aux immunosuppresseurs : syndrome de Lambert-Eaton, rétinopathie paranéoplasique, dermato-polymyosite et neuromyotonie.

Syndromes relevant d'un processus immunitaire et inflammatoire

La possible origine paranéoplasique de ces syndromes est bien étayée par la fréquence des cancers associés et/ ou l'association fréquente à un anticorps onconeuronal. Il faut cependant noter que souvent ces auto-anticorps sont peu sensibles et/ ou peu spécifiques. Le diagnostic doit donc être évoqué sur un faisceau d'arguments clinico-biologiques et ne peut être raisonnablement affirmé qu'après découverte de la tumeur et élimination des autres diagnostics différentiels.

Syndromes	Taux d'association à une néoplasie	Cancers associés les plus fréquents	Anticorps onconeuraux associés les plus fréquents	Fréquence des anticorps (sensibilité)
Encéphalomyélite	85%	Carcinome bronchique à petites cellules (CBPC)	Anti-Hu/ CV2/ amphiphysine	???
		Divers	Anti-Ma2/ Anti-VGKC/ anti-NMDA
Lambert-Eaton	50 à 60%	CBPC	Anti-VGCC	> 85%
Myasthénie Gravis	10 à 25%	Thymome	Anti-RAcCh	50 à 80%
Dégénérescence cérébelleuse	50%	Ovaire, sein, utérus	Anti-Yo	50%
		CBPC	Anti-Hu/ CV2
		Hodgkin	Anti-Tr / Zic4
		Divers	Ant-Ma2
Opsomyoclonus de l'enfant	50%	Neuroblastome	Anti-Hu	4%
Opsomyoclonus de l'adulte	20%	Bronchique, sein	Anti-Ri/ Hu	???
Dermatopolymyosite	10 à 30%	Broncho-pulmonaires, utérus, ovaire	-	-
Neuromyotonie	15 à 30%	Thymome CBPC	Anti-VGKC	???
Neuropathie sensitivo-motrice	10%	Hodgkin Divers	???	???
Neuronopathie sensitive subaiguë	???	CBPC	Anti-Hu	???
Encéphalite limbique	???	CBPC	Anti-Hu/ CV2/ amphiphysine/ VGKC/ PCA-2/ ANNA-3	???
		Testicule	AntiMa2/ Yo
		Thymome	VGKC/ CV2/ nCMAg
		Ovaire	Anti-NMDA-R

Autres anticorps évoqués : anti-ANNA3, PCA-2, mGluR1 (ataxie cérébelleuse), Géphyrine (syndrome de la personne raide), anti-40 kDa (encéphalite limbique), anti-106 kDa (neuropathie sensitive), Homer3 (Ataxie cérébelleuse), PKCy (dégénérescence cérébelleuse), Sox1 (Lambert-Eaton)

Encéphalomyélite paranéoplasique (= encéphalo-myélo-neuropathie = encéphalomyélite avec neuronopathie sensitive)

Elle constitue un ensemble d'atteintes inflammatoires multifocales du système nerveux central caractérisées par une perte neuronale, des infiltrats inflammatoires périvasculaires (vasculite), une gliose réactionnelle +- neuronopathie sensitive par atteinte des ganglions rachidiens postérieurs (extension possible au nerf périphérique par vasculite nerveuse ou lésions axonales et démyélinisantes inflammatoires) +- atteinte des neurones des plexus myentériques.

Généralement associée à un carcinome bronchique à petites cellules (CBPC), mais de nombreuses néoplasies peuvent en être à l'origine.

Sites préférentiels des lésions : hippocampe, cervelet, rhombencéphale, corne antérieure de la moelle, ganglion rachidien postérieur.

Clinique polymorphe selon les sites atteints :

• Atteinte limbique : troubles de la mémoire/ du comportement/ psychiatriques/ du sommeil/ de la vigilance, convulsions, hallucinations (++ olfactives et gustatives)
• Atteinte lobaire encéphalique : convulsions, déficits focaux
• Troubles cérébelleux
• Atteintes du tronc cérébral : diplopie, anesthésie faciale, dysarthrie, troubles de l'audition/ déglutition,…
• Atteinte du motoneurone inférieur (prédomine dans 20% des cas, rarement isolée) pouvant mimer une  sclérose latérale amyotrophique : amyotrophie, fasciculations, faiblesse
• Neuronopathie sensitive subaiguë (NSS)
• Tableau de neuropathie sensitivo-motrice par combinaison des 2 atteintes précédentes
• Syndrome de pseudo-occlusion digestive (10-30% des cas, parfois isolé, de très mauvais pronostic) : parésie/ paralysie du transit avec douleurs abdominales, vomissements et arrêt du transit.
• Atteintes dysautonomiques (rares, de mauvais pronostic) : hypotension artérielle orthostatique, arythmies, troubles vaso et sudoro-moteurs, anomalies pupillaires.

Evolution rapide (quelques semaines à mois), souvent très invalidante, pas d'autre traitement qu'étiologique. Des Ig/ corticothérapie / immunosuppresseurs peuvent améliorer transitoirement la clinique.

Examens complémentaires :

• Ponction lombaire (PL) → liquide céphalo-rachidien (LCR) habituellement inflammatoire avec lymphocytose, hyperprotéinorachie et parfois un pic oligoclonal IgG
• Présence variable d'Ac anti-Hu, anti-CV2, anti-amphiphysine et anti-Ma2
• Divers selon le tableau clinique

Syndrome myasthénique de Lambert-Eaton (SMLE)

  Voir l'article détaillé: Syndromes myasthéniques : Lambert-Eaton (SMLE)

Syndrome myasthénique résultant d'un bloc présynaptique des neurones cholinergiques moteurs et végétatifs périphériques par des anticorps dirigés contre des canaux calcium voltage-dépendants. Paranéoplasique dans 50 à 60% des cas (85% de CBPC, survient dans ~3% des CBPC. Autres néoplasies retrouvées : sein, estomac, colon, vessie, prostate, rein, voies biliaires, lymphomes), le cancer est alors généralement découvert dans les 2 ans (le risque devient très faible après 4 ans). Les cas non paranéoplasiques surviennent généralement dans un contexte de maladies auto-immunes (anémie pernicieuse, dysthyroïdies, Sjögren, myasthénie gravis,…) chez des sujets jeunes. Sex ratio de 3 hommes pour 1 femme.

La clinique et l'électrophysiologie peuvent être masquées par l'association à d'autres syndromes paranéoplasiques (neuropathie périphérique,…).

Clinique : fatigabilité et déficit moteur généralement progressif prédominant sur la ceinture pelvienne + hypo ou aréflexie des membres inférieurs +- atteinte bulbaire (++ diplopie)/ respiratoire/ végétative (très fréquents : sécheresse buccale, dysgueusie, anhidrose, constipation, impuissance), rarement troubles cérébelleux (dégénérescence cérébelleuse paranéoplasique associée) ou syndrome de sécrétion inappropriée en hormone anti-diurétique (SIADH). Une amélioration transitoire après un court effort soutenu est très évocatrice.

Examens complémentaires :

• Electromyographie : spécificité proche de 99% → réduction de l'amplitude des Potentiels d'Actions Moteurs après stimulation unique + décrément du PAM après stimulation répétitives à basse fréquence 2-5 Hz + phénomène de potentialisation (augmentation de > 50% de l'amplitude du potentiel d'action motrice après une brève contraction volontaire maximale ou par stimulodétection à haute fréquence 20-50 Hz)
• Biologie : anticorps anti-VGCC présents dans > 85% des SMLE, leur taux semble lié à la sévérité clinique. En présence de symptômes compatibles avec un syndrome myasthénique, leur spécificité avoisine les 99% (2 à 3% des patients avec un CBPC sans clinique myasthénique sont séropositifs. Ces auto-anticorps seraient également retrouvés de manière marginale dans des dégénérescences cérébelleuses paranéoplsiques).

L'association d'un syndrome myasthénique à un pattern EMG caractéristique ou la présence d'anticorps anti-VGCC suffit à affirmer le diagnostic.

Traitements

• Etiologique. Amélioration possible en cas de traitement curatif de l'éventuelle néoplasie sous-jacente.
• Dérivés des aminopyridines :
  • Chlorydrate de guanidine : efficace mais nombreux effets secondaire
  • Le 3,4-diaminopyridine est mieux toléré (5-15 mg 3-4x / jour PO), effet parfois potentialisé par la pyridostigmine
    • 2ème ligne : corthicothérapie, azathioprine, électrophorèses, Ig IV

Myasthénie auto-immune (ou myasthéie gravis)

  Voir l'article détaillé: Syndromes myasthéniques : Myasthénie

Cf chapitre dédié à la myasthénie pour les détails de la pathologie. Associée à un thymome (à considérer de règle comme malin) dans 10 à 25% des cas, à rechercher systématiquement, toujours à considérer comme malin. Bonne évolution sous traitement médical après exérèse de la tumeur = la règle. Surveillance radio-clinique prolongée. Pas d'association significative à d'autre néoplasies.

Dégénérescence cérébelleuse paranéoplasique

Peuvent compliquer de très nombreuses néoplasies, mais les plus fréquentes sont les néoplasies bronchiques (++ CBPC), gynécologiques (ovaires, utérus, seins) et la maladie de Hodgkin. Le diagnostic est généralement difficile du fait que le syndrome précède souvent de plusieurs années la déclaration de la néoplasie sous-jacente.

Clinique : 2 types d'évolution :

• 1^er groupe : survenue d'un syndrome cérébelleux bilatéral statique et cinétique + dysarthrie +- syndrome vertigineux avec nausées et/ ou vomissements (précédant souvent le reste de la symptomatologie), nystagmus. Installation sur quelques heures (mode pseudo-vasculaire) à quelques mois.
• 2^ème groupe : idem puis extension vers un tableau d'encéphalomyélonévrite

Examens complémentaires :

• PL : LCR montrant une lymphocytose modérée et/ ou une hyperprotéinorachie avec profil oligoclonal (80%)
• CT-scanner ou IRM cérébrale : normaux dans les premiers mois, possibles atrophie cérébelleuse avec dilatation du 4^ème ventricule sans atteinte du tronc ensuite
• Auto-anticorps présents dans 50% des cas :
  • 1^er groupe : anti-Yo, anti-Tr, anti-CV2, anti-VGCC +++
  • 2ème groupe : anti-Hu +++

Diagnostics différentiels à éliminer : tumeurs cérébelleuses et métastases leptoméningées, troubles métaboliques et atteintes vasculaires, atrophie cérébelleuse dégénérative à début tardif, infections, iatrogène (5-FU, cytosine arabinoside,...)

Le pronostic est généralement mauvais. On peut cependant parfois observer une stabilisation clinique, ou très rarement une amélioration, en cas de traitement de la néoplasie sous-jacente +- immunothérapie.

Opsoclonus / opsomyoclonus

Clinique - définition - diagnostic

• Opsoclonus : mouvements oculaires conjugués involontaires, multidirectionnels, ++ déclenchés ou aggravés par la fixation volontaire et/ ou les mouvements de poursuite.
• Association fréquente à des myoclonies

Etiologies :

Paranéoplasique, virose, encéphalite, encéphalopathie toxico-métabolique, trauma crânien, tumeur cérébrale, hydrocéphalie, hémorragie thalamique, sclérose en plaques.

• Chez l'enfant : révèle un neuroblastome dans 2 à 7% des cas et marque une évolutivité lente
• Chez l'adulte : ++ sur rhombencéphalite virale d'évolution généralement spontanément favorable
  • Très rarement paranéoplasique (CBPC ou mammaire ++)
    • Dans ce cas il est souvent associé à des myoclonies, une ataxie cérébelleuse statique, des vertiges ou une dysarthrie

Examens complémentaires

• PL : LCR parfois inflammatoire
• CT-scanner et IRM cérébrales aspécifiques
• Très rare présence d'anticorps (++ anti-Ri, anti-Hu)

Traitement :

Etiologique + symptomatique par clonazépam et/ ou propanolol (+- trihexyphénidyle en cas de myoclonies) +- essai par solumédrol, IgG ou immunosuppresseurs (pas d'EBM).

Dermatomyosites et polymyosites

  Voir l'article détaillé: Myopathies acquises - polymyosites, dermatomyosites et apparentées

Il s'agit de myopathies acquises inflammatoires. Cf chapitre dédié pour le détail de ces pathologies.

• Polymyosite : résulte d'une dysimmunité cellulaire dirigée contre les myocytes +++
• Dermatomyosite : résulte d'une vasculopathie à médiation humorale +++

Il n'y a aucun caractère clinico-biologique distinctif des formes paranéoplasiques, hormis qu'elles surviennent généralement à > 50 ans. A noter que l'association aux néoplasies est classique mais discutée récemment. Traitement : étiologique, corticothérapie, imuran,…

Neuronopathie sensitive sub-aiguë

Résulte de la destruction des neurones sensitifs des ganglions postérieurs. C'est la manifestation la plus fréquente du syndrome anti-Hu (dans 75% des cas) associé au CBPC, mais isolée dans seulement 25% des cas.

Clinique :

• Installation subaiguë. Touche toutes les modalités sensitives avec une préférence pour les grosses fibres
• Asymétrique, distale et douloureuse. Prédominance aux membres supérieurs ++.
• Se traduit surtout par des paresthésies +  hypoesthésie + hypo/aréflexie + ataxie aux 4 membres (parfois le tronc et la face) +- mouvements pseudo-choréo-athétosiques
• Parfois infra-clinique

Examens complémentaires :

• Association aux anticorps anti-Hu
• Electrophysiologie : profil axonal des nerfs sensitifs avec diminution de l'amplitude ou abolition des réponses. Possible atteinte infra-clinique des nerfs moteurs avec un profil axonomyélinique

Evolution : la grabatisation et le décès rapide inexorable est la règle… (rares formes pauci-symptomatique d'évolution lente).

Traitement symptomatique par carbamazépine, amitriptyline, gabapentine

Encéphalites limbiques pures paranéoplasiques

  Voir l'article détaillé: Encéphalites limbiques

Elles sont rares et se rencontrent fréquemment dans le cadre d'un CBPC. Cf chapitre dédié aux encéphalites limbiques.

Dégénérescence rétinienne = syndrome CAR (cancer associated retinopathy syndrome)

Association à un CBPC >>> néoplasies mammaires et gynécologiques. Précède généralement la découverte de la néoplasie de quelques mois.

• → début unilatéral, atteinte des cônes (photosensibilité, diminution de l'acuité visuelle, troubles de la vision des couleurs, scotome central) et bâtonnets (nyctalopie, scotome périphérique).
• Fonds d'oeil (FO) pouvant montrer diverses anomalies dont une diminution du calibre artériolaire.
• Electrorétinogramme démontre atteinte des cônes et bâtonnets
• PL : LCR éventuellement inflammatoire
• Anatamo-pathologie : perte en photorécepteurs +- infiltration de cellules mononuclées
• La présence d'anticorps anti-CAR ou anti-recoverine a été rapportée
• Possible bonne réponse à la corticothérapie et immunosuppresseurs

Syndrome de la personne raide (SHR = Stiff Syndrome)

  Voir l'article détaillé: Syndrome_de_la_personne_raide_(SPR)

Cf chapitre dédié pour les détails de ce syndrome. Maladie rare (1/ million d'habitants). Exceptionnellement d'origine paranéoplasique (++ sur néoplasie mammaire >> Hodgkin, néoplasies bronchiques et coliques).

Syndromes ne relevant pas d'un processus immun : complications neurovasculaires

  Voir l'article détaillé: Accidents vasculaires cérébraux : schémas de prise en charge en urgence et généralités

De façon indépendante des véritables vasculites paranéoplasiques, on constate une incidence accrue des événements cérébro-vasculaires dues à l'activité procoagulante propre aux néoplasies + sécrétion de procoagulants par les monocytes activés.

• Accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques
  • Sur coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD) = microthrombi fibreux multiples dans au moins deux organes → ++ micro-infarctus multiples corticaux s'exprimant par un tableau d'encéphalopathie diffuse +- signes focaux +- crises épileptiques. AVC hémorragiques également possibles dans ce cadre.
    • ! caractère chronique de la CIVD → anomalies biologiques inconstantes, à compléter par une recherche de produits de dégradation de la fibrine
    • Imagerie aspécifique
    • Survie estimée à quelques semaines malgré anticoagulation
  • Sur endocardite thrombosante non bactérienne = végétations verruqueuses fibrinoplaquettaires de quelques mm, ++ sur valves mitrale et aortique.
    • → AVC ischémiques dans 50%, ++ infarctus multiples de grandes tailles souvent secondairement hémorragiques, association à des micro-infarctus dans 25%. S'exprime généralement par des déficits focaux, exceptionnellement par une encéphalopathie.
    • Diagnostic par échographie trans-oesophagienne. L'héparinothérapie ne permet généralement pas de dépasser une survie d'un mois.
  • Sur thrombose veineuse cérébrale
    • Précoces ++ sur hypercoagulabilité paranéoplasique
    • Tardives  ++ plurifactorielles (hypercoagulabilité, infiltration tumorale, iatrogène)

Syndromes dont l'origine paranéoplasique est controversée

Syndromes neurologiques dont le lien avec une néoplasie est suspecté mais n'a pu être formellement démontré.

Neuropathies périphériques non associées à des anticorps onconeuraux

Les liens de causalité sont discutés mais on estime que 70% de neuropathies paranéoplasiques surviennent en l'absence d'anticorps onconeuraux. Dans les cas liés à un lymphome il faut s'assurer qu'il ne s'agit pas d'une simple infiltration tumorale du nerf. Les neuropathies sont fréquentes au décours d'une maladie néoplasique mais l'immense majorité ne seraient pas véritablement para-néoplasiques (associations fortuites, précipitation d'une neuropathie existante, toxiques, médicamenteuses, carentielles, sur vasculites secondaires,…).

• Neuropathies sensitivo-motrices :
  • Syndrome de Guillain-Barré, rarement associé à des hémopathies malignes (++ Hodgkin)
  • Neuropathies sensitivo-motrices / sensitives à rechutes ou subaiguës, généralement démyélinisantes, parfois axonales.
  • Neuropathies avec vasculite nerveuse → il y aurait jusqu'à 14% de néoplasies associés (CBPC ou lymphome dans 50%). Se présentent sous forme de multinévrite ou de polyneuropathies sub-aiguës. Généralement axonales. Fréquentes hyperprotéinorachie et VS élevée. Associer le traitement étiologique à une corticothérapie +- cyclophosphamide.
  • Neuropathies chroniques axonales → taux d'association élevé, sans doute d'étiologie multifactorielle (dénutrition, carences, iatrogène).
• Neuropathies dysautonomiques
  • ++ pandysautonomies aiguës. Possibles atteintes limitées (anomalies pupillaires, hypotension orthostatique). Certains cas ont été raportés en association à des anticorps anti-Hu ou anti-récepteur ganglionnaire de l'acétylcholine
• Neuropathies motrices pures
  • Description d'atteintes du motoneurone inférieur au cours de lymphomes, l'association sclérose latérale amyotrophique-neuropathies restant discutée.
  • Description de neuropathies axonales motrices pures susceptibles de s'améliorer spontanément ou après traitement de la tumeur.
  • Exceptionnelles plexopathies des membres supérieurs décrites en association à la maladie de Hodgkin

Neuromyotonie = syndrome d'Isaacs

Syndrome d'activité musculaire continue associé à des crampes, une raideur et une hypersudation. Jusqu'à 30% des patients développeraient une tumeur (++ thymome et CBPC, rarement un Hodgkin).

EMG → décharges d'unités motrices sous forme de doublets, de triplets ou de multiplets battant à 5-150Hz.

Biologie → 50-70% d'anticorps anticanaux K+ voltage dépendant (VGKC = CKVD).

Formes voisines semblant également associées à des tumeurs. Ex : syndrome de Morvan (insomnie, encéphalopathie, syndrome crampes-fasciculations, ondulations musculaires).

Traitement :

• Symptomatique par anti-épileptiques (++ carbamazépine, phénytoïne > valproate, lamotrigine).
• Étiologique
• Possible bonne réponse à la corticothérapie ou immunosuppresseurs, toujours à discuter.

Myélite nécrosante

Rare, évolution sub-aiguë. ++ atteinte de la moelle dorsale responsable d'une paraplégie, possibles douleurs inaugurales. Très rares atteintes du tronc cérébral ou de l'encéphale. Mauvais pronostic fonctionnel.

IRM du rachis → hypersignal T2 +- prise de contraste au gadolinium.

PL : LCR → hyperprotéinorachie (+- hyperleucocytose).

Lésions caractérisée par une nécrose non ou peu inflammatoire des substances blanche et grise.

Myopathie nécrosante

Les myopathies nécrosantes sont rares et se caractérisent cliniquement par l'installation d'un déficit moteur sur un mode sub-aigu évoluant vers une atteinte très sévère +- douleurs musculaires.

Biologie : CK très élevées

Biopsie musculaire → réaction inflammatoire modérée ou absente avec importante proportion de fibres nécrotiques +- épaississement des capillaires musculaires

Le pronostic est généralement sombre, mais certains patients répondent aux immunosuppresseurs ou au traitement de la néoplasie sous-jacente.